MET Exon 14 Skipping: Perubahan Penyambungan yang Mengaktifkan MET

Mekanisme yang Mendasari

Exon 14 dari MET mengkodekan wilayah juxtamembran yang berisi situs pengikatan untuk ligase ubiquitin CBL, yang biasanya menandai MET yang diaktifkan untuk degradasi. Ketika ekson 14 dilewati selama penyambungan, situs tersebut akan hilang.

Hasilnya adalah reseptor MET tidak dimatikan dengan benar, sehingga sinyal MET tetap ada dan mendorong proliferasi dan kelangsungan hidup.

Banyak Perubahan DNA, Satu Konsekuensi

Melewatkan ekson 14 dapat disebabkan oleh mutasi titik, penyisipan atau penghapusan yang mempengaruhi lokasi donor atau akseptor sambungan, atau titik cabang, di kedua ujung ekson. Ratusan varian berbeda telah dilaporkan.

Karena perubahan sebab akibat dapat terjadi dalam urutan intronik, pengujian perlu mencakup wilayah lokasi sambungan, dan pengurutan berbasis RNA dapat memastikan bahwa lompatan benar-benar terjadi.

Tidak Sama dengan Amplifikasi MET

Amplifikasi MET meningkatkan jumlah salinan gen MET dan merupakan peristiwa terpisah. Ini terjadi secara de novo pada sebagian kecil kanker paru-paru dan, lebih umum, sebagai mekanisme resistensi yang didapat terhadap inhibitor EGFR.

Suatu tumor dapat mengalami lompatan ekson 14, amplifikasi, keduanya atau tidak keduanya, dan keduanya diuji serta diinterpretasikan secara berbeda.

Frekuensi dan Perawatan

Skipping MET ekson 14 ditemukan pada sekitar 3 hingga 4 persen kanker paru-paru non-sel kecil, dengan tingkat yang lebih tinggi pada subtipe karsinoma sarcomatoid paru yang langka dan pada pasien yang lebih tua.

Inhibitor MET selektif capmatinib dan tepotinib disetujui untuk indikasi ini, dengan tingkat respons yang berarti. Edema perifer adalah efek yang umum terjadi pada target, dan resistensi yang didapat dapat berkembang melalui mutasi MET sekunder atau sinyal bypass.

Catatan Interpretasi

Sebuah laporan harus memperjelas apakah laporan tersebut menggambarkan lompatan ekson 14 atau amplifikasi MET, dan idealnya mengkonfirmasi lompatan pada tingkat RNA ketika perubahan DNA tidak biasa.

Melewatkan MET exon 14 biasanya tidak sama dengan pemicu kanker paru-paru lainnya.

Poin Penting

• ·Hilangnya ekson 14 menghilangkan situs CBL, sehingga MET tidak terdegradasi secara normal dan sinyal tetap ada.
• ·Banyak perubahan DNA pada lokasi penyambungan yang berbeda-beda yang menyebabkannya; pengujian harus mencakup wilayah tersebut.
• ·Ini berbeda dari amplifikasi MET dan ditafsirkan secara terpisah.
• ·Capmatinib dan tepotinib disetujui; edema perifer adalah efek yang umum.