Perubahan RET pada Kanker: Penggabungan dan Mutasi Pengaktifan

Penggabungan RET

Suatu fusi menggabungkan domain RET kinase dengan gen pasangannya, biasanya KIF5B atau CCDC6 pada kanker paru-paru dan CCDC6 atau NCOA4 pada kanker tiroid papiler. Mitra mendorong ekspresi dan dimerisasi, mengaktifkan kinase.

Fusi RET terjadi pada sekitar 1 hingga 2 persen kanker paru-paru non-sel kecil dan sekitar 10 hingga 20 persen kanker tiroid papiler, dan umumnya tidak ada hubungannya dengan penyebab lainnya.

Mengaktifkan Mutasi RET

Kanker tiroid meduler ditandai dengan mutasi titik pada RET, paling sering pada kodon 634 (dalam domain kaya sistein) atau M918T (dalam domain kinase). Ini adalah peristiwa molekuler yang berbeda dari fusi.

Mutasi RET germline menyebabkan neoplasia endokrin multipel tipe 2 (MEN2), suatu sindrom yang diturunkan, sehingga mutasi RET pada kanker tiroid meduler menimbulkan pertanyaan spesifik tentang apakah itu adalah germline.

Deteksi

Fusi RET paling baik dideteksi dengan pengurutan generasi berikutnya berbasis RNA, karena panel DNA dapat kehilangan titik putus dalam intron besar, atau dengan memisahkan hibridisasi fluoresensi in-situ. Mutasi titik RET dideteksi dengan pengurutan DNA.

Uji yang ditujukan pada mutasi titik tidak akan dapat mendeteksi fusi dan sebaliknya secara andal, sehingga desain pengujian harus sesuai dengan pertanyaan klinis.

Inhibitor RET Selektif

Selpercatinib dan pralsetinib adalah penghambat RET selektif dan ampuh yang disetujui untuk kanker paru-paru dan tiroid yang positif fusi RET dan untuk kanker tiroid meduler yang mengalami mutasi RET. Tingkat respons yang tinggi terhadap penyakit yang disebabkan oleh fusi dan mutasi.

Inhibitor multikinase yang lebih tua (cabozantinib, vandetanib) juga mempunyai aktivitas RET namun dengan toksisitas yang lebih tidak tepat sasaran. Resistensi yang didapat terhadap inhibitor selektif dapat terjadi melalui mutasi RET depan pelarut atau pensinyalan bypass.

Catatan Interpretasi

Laporan RET harus membedakan fusi dari mutasi titik, dan untuk kanker tiroid meduler, mutasi RET somatik harus segera mempertimbangkan pengujian germline dan implikasi keluarga.

Identitas mitra fusi RET patut dicatat, meskipun inhibitor selektif aktif di seluruh mitra.

Poin Penting

• ·Fusi RET mendorong sebagian kanker paru-paru dan tiroid; Mutasi titik RET mendorong kanker tiroid meduler.
• ·Mutasi RET Germline menyebabkan MEN2, sehingga temuan somatik dapat menimbulkan pertanyaan mengenai risiko bawaan.
• ·Fusi memerlukan pengurutan RNA atau IKAN; mutasi titik memerlukan pengurutan DNA.
• ·Selpercatinib dan pralsetinib efektif melawan kanker RET yang dipicu oleh fusi dan mutasi.