Reseptor tirosin kinase (RTK) adalah protein transmembran yang mengubah sinyal faktor pertumbuhan ekstraseluler menjadi aktivitas kinase intraseluler, memulai kaskade proliferasi dan kelangsungan hidup. Dengan ~58 RTK yang dikodekan dalam genom manusia (keluarga ErbB, VEGFR, MET, FGFR, RET, ALK, ROS1), disregulasi RTK melalui mutasi, amplifikasi, atau loop ligan autokrin adalah salah satu kejadian onkogenik yang paling umum pada karsinoma. Yang terpenting, RTK adalah kelas onkoprotein yang paling mudah diatur untuk penargetan terapeutik – baik oleh TKI molekul kecil yang menempati kantong pengikat ATP maupun oleh antibodi monoklonal yang menargetkan domain ekstraseluler.
Pengikatan ligan menginduksi dimerisasi RTK, yang memicu trans-autofosforilasi residu tirosin intraseluler. Fosfotyrosin ini berfungsi sebagai platform docking untuk protein adaptor yang mengandung domain SH2 (GRB2, SHC, p85/PI3K), berperan sebagai perakitan kompleks pensinyalan yang mengaktifkan kaskade RAS/MAPK dan PI3K/AKT. Penghentian sinyal dicapai dengan ubiquitinasi RTK yang dimediasi c-CBL dan degradasi lisosom, dan dengan defosforilasi PIP3 yang dimediasi PTEN/fosfatase.
Pengikatan ligan menginduksi dimerisasi RTK, yang memicu trans-autofosforilasi residu tirosin intraseluler. Fosfotyrosin ini berfungsi sebagai platform docking untuk protein adaptor yang mengandung domain SH2 (GRB2, SHC, p85/PI3K), berperan sebagai perakitan kompleks pensinyalan yang mengaktifkan kaskade RAS/MAPK dan PI3K/AKT. Penghentian sinyal dicapai dengan ubiquitinasi RTK yang dimediasi c-CBL dan degradasi lisosom, dan dengan defosforilasi PIP3 yang dimediasi PTEN/fosfatase.
Aktivasi Reseptor Tirosin Kinase
Domain RTK kinase yang dimerisasi mengadopsi konfigurasi asimetris: satu kinase (aktivator) secara katalitik memfosforilasi tirosin pada kinase lainnya (penerima). Pola fosfotyrosin menentukan jalur pensinyalan mana yang lebih disukai diaktifkan.
HER3 (kinase-dead RTK) adalah aktivator PI3K paling ampuh di keluarga ErbB karena 6 motif YXXM yang langsung merekrut p85-PI3K. Heterodimer HER2/HER3 menghasilkan sinyal PI3K/AKT maksimal tanpa memerlukan perantara adaptor — menjelaskan dorongan pro-survival yang luar biasa dari tumor yang diperkuat HER2.
ligase c-CBL E3 di mana-mana mengaktifkan EGFR di Tyr1045, mendorong internalisasi reseptor melalui vesikel berlapis clathrin atau makropinositosis. Reseptor endosom dapat terdegradasi (lisosom) atau didaur ulang (tergantung Rab11). Loop ligan autokrin pada kanker mengalahkan mekanisme ini.
Kanker mengeksploitasi RTK melalui: mengaktifkan mutasi domain kinase (EGFR exon 19 del/L858R), amplifikasi gen meningkatkan kepadatan reseptor permukaan (HER2, EGFR), loop ligan autokrin (VEGFA dalam RCC sel jernih), aktivitas konstitutif independen ligan (penghapusan mutan EGFRvIII dalam GBM), dan protein fusi onkogenik (EML4-ALK, RET fusi).
Perubahan pengaktifan RTK menentukan subtipe kanker yang berbeda secara molekuler dengan prognosis dan respons pengobatan yang sangat berbeda. NSCLC mutan EGFR memiliki median PFS 18+ bulan pada osimertinib (vs ~6 bulan pada kemoterapi). Kelangsungan hidup 5 tahun kanker payudara HER2+ telah meningkat dari ~50% menjadi >90% dengan terapi yang diarahkan HER2. NSCLC yang disusun ulang ALK merespons lorlatinib dengan tingkat respons >75%.
Terapi yang diarahkan pada reseptor mencakup antibodi, inhibitor kinase, antibodi bispesifik, dan konjugat antibodi-obat, namun masing-masing agen mengenali keadaan reseptor tertentu dan memiliki bukti spesifik indikasi. Resistensi dapat melibatkan perubahan target sekunder, sinyal bypass, perubahan pemberian obat atau transformasi histologis; polanya heterogen dan tidak dapat dihindari dalam satu garis waktu. Sacituzumab govitecan menargetkan TROP2 dan tidak boleh ditafsirkan sebagai agen umum yang diarahkan pada RTK.
Apa yang membuat HER2 berbeda dari reseptor keluarga ErbB lainnya?
HER2 unik karena tidak memiliki ligan pengaktif yang diketahui (ini adalah reseptor 'yatim piatu') dan menjadi mitra heterodimerisasi pilihan untuk EGFR, HER3, dan HER4. Domain kinase HER2 aktif secara konstitutif dan selalu berfungsi sebagai 'aktivator' kinase dalam dimer asimetris — menjadikan amplifikasi sangat efektif dalam menggerakkan sinyal tanpa memerlukan ligan apa pun.
Mengapa antibodi anti-EGFR (cetuximab) gagal pada kanker kolorektal mutan KRAS?
Cetuximab memblokir domain ekstraseluler EGFR, mencegah pengikatan ligan dan aktivasi reseptor. Namun, jika KRAS secara konstitutif terkunci GTP karena mutasi onkogenik, sinyal KRAS terus menerus terlepas dari status EGFR hulu. Terapi anti-EGFR tidak berpengaruh pada titik mutasi — menjelaskan wajibnya pengujian RAS sebelum meresepkan cetuximab atau panitumumab.
Pahami mutasi EGFR yang membuat peka pada NSCLC, bagaimana pengujian molekuler diinterpretasikan, dan bagaimana amplifikasi T790M, C797S, MET, dan mekanisme resistensi lainnya berbeda.
Bagaimana amplifikasi gen HER2 mendorong pensinyalan reseptor konstitutif, bagaimana trastuzumab dan konjugat obat-antibodi mengeksploitasi ekspresi berlebih HER2, dan memunculkan strategi pengobatan rendah HER2.
Bagaimana mutasi KRAS mengunci kaskade EGFR→KRAS→BRAF→MEK→ERK dalam aktivasi konstitutif, mengapa KRAS tidak dapat diobat selama 40 tahun, cara kerja penghambat kovalen G12C, dan strategi kombinasi mengatasi resistensi yang dimediasi EGFR.
Pelajari bagaimana berbagai jenis mutasi gen — mutasi titik, penghapusan, amplifikasi, dan fusi — mendorong kanker dan penyakit bawaan, dengan contoh nyata dari TP53, KRAS, dan BRCA1.
Jalur Pensinyalan EGFR–KRAS–BRAF–MEK–ERK pada Kanker
Jalur pensinyalan EGFR mengubah pengikatan EGF ekstraseluler menjadi sinyal proliferasi dan kelangsungan hidup intraseluler melalui…
Jalur Pensinyalan RAS/MAPK
Kaskade RAS/RAF/MEK/ERK (MAPK) adalah salah satu jalur pensinyalan proliferasi paling kuno dan terpelihara pada eukariota…
Jalur Sinyal PI3K/AKT/mTOR
Jalur PI3K/AKT/mTOR mengintegrasikan sinyal faktor pertumbuhan, nutrisi dan energi untuk mengatur kelangsungan hidup sel, pertumbuhan dan saya…
Regulator Apoptosis
Apoptosis — kematian sel terprogram — adalah mekanisme penekan tumor utama pada sel, menghilangkan sel-sel yang tidak dapat diperbaiki lagi.…
Gen Pengaturan Siklus Sel
Pembelahan sel diatur oleh osilator biokimia yang dibangun dari kinase yang bergantung pada siklin (CDK) dan regulasi siklinnya…
Gen Respons Kerusakan DNA
Setiap sel manusia mengalami sekitar 70.000 peristiwa kerusakan DNA per hari, mulai dari oksidasi basa dan replikasi hingga…