Penataan Ulang ALK pada Kanker Paru: Fusi dan Inhibitornya

Apa Itu ALK Fusion

Penataan ulang kromosom menggabungkan bagian 3' ALK, yang berisi domain kinase, ke bagian 5' gen pasangannya. Pada kanker paru-paru, pasangan yang paling umum adalah EML4, dan terdapat beberapa varian EML4-ALK bergantung pada breakpointnya.

Mitra menyediakan promotor dan seringkali domain dimerisasi, sehingga protein fusi diekspresikan secara konstan dan kinase diaktifkan tanpa ligan.

Siapa yang Memilikinya

Penataan ulang ALK ditemukan pada sekitar 3 hingga 5 persen kanker paru-paru non-sel kecil, biasanya adenokarsinoma, dan lebih banyak terjadi pada pasien yang lebih muda dan tidak pernah atau hanya perokok ringan.

Mereka pada dasarnya selalu eksklusif dengan mutasi EGFR dan KRAS.

Metode Deteksi

Status ALK dapat dinilai dengan hibridisasi fluoresensi in-situ (probe yang dapat dipisahkan), dengan imunohistokimia untuk protein ALK yang diekspresikan secara tidak normal, dengan pengurutan generasi berikutnya berbasis RNA, atau dengan pengurutan DNA yang mencakup titik putus intronik.

Imunohistokimia adalah pemeriksaan yang bagus; Pengurutan RNA sangat berguna karena panel DNA dapat melewatkan fusi dengan titik putus pada intron besar.

Generasi Inhibitor

Crizotinib adalah penghambat ALK pertama. Agen generasi kedua (alectinib, brigatinib, ceritinib) lebih manjur, memiliki aktivitas sistem saraf pusat yang lebih baik, dan kini menjadi pilihan lini pertama yang umum. Lorlatinib, inhibitor generasi ketiga, mencakup banyak mutasi resistensi dan memiliki penetrasi otak yang kuat.

Resistensi muncul melalui mutasi domain ALK kinase sekunder, penambahan jumlah salinan ALK, atau aktivasi jalur bypass; polanya membantu memandu inhibitor berikutnya.

Catatan Interpretasi

Hasil ALK yang positif harus menyatakan metode dan, jika diketahui, mitra fusi dan variannya, karena beberapa varian EML4-ALK dikaitkan dengan daya tahan respons yang berbeda.

Uji negatif tunggal dengan cakupan breakpoint terbatas tidak sepenuhnya mengecualikan fusi ketika kecurigaan klinis tinggi.

Poin Penting

• ·Fusi ALK (umumnya EML4-ALK) menciptakan driver kinase yang aktif secara konstitutif.
• ·Penyakit ini terjadi pada 3 hingga 5 persen kanker paru-paru non-sel kecil, sering kali terjadi pada mereka yang tidak pernah merokok.
• ·Deteksi menggunakan IKAN, imunohistokimia, atau pengurutan RNA/DNA, masing-masing dengan trade-off.
• ·Inhibitor generasi kedua dan ketiga (alectinib, lorlatinib) mengatasi resistensi dan penyakit otak.