Penjelasan Penggabungan NTRK: Target Tumor-Agnostik

Apa Itu Penggabungan NTRK

Gen NTRK1, NTRK2 dan NTRK3 mengkodekan reseptor tirosin kinase TRKA, TRKB dan TRKC, yang biasanya merespons faktor pertumbuhan neurotropin dalam sistem saraf.

Penataan ulang kromosom menggabungkan domain kinase gen NTRK ke pasangannya seperti ETV6, LMNA, atau TPM3. Mitra mendorong ekspresi dan dimerisasi yang konstan, sehingga TRK kinase aktif secara permanen.

Dimana Terjadinya

Fusi NTRK terdapat pada kurang dari 1 persen kanker umum pada orang dewasa seperti paru-paru, kolorektal, dan payudara, namun fusi ini sangat kaya, seringkali lebih dari 90 persen, pada tumor langka tertentu: fibrosarcoma infantil, nefroma mesoblastik kongenital seluler dan campuran, karsinoma sekretorik payudara dan kelenjar ludah (karsinoma sekretorik analog mammae).

Perpecahan ini berarti strategi pengujiannya berbeda: hampir pasti pada tumor langka, seperti jarum di tumpukan jerami pada tumor biasa.

Deteksi

Imunohistokimia Pan-TRK adalah pemeriksaan yang masuk akal, dengan peringatan: noda jaringan saraf normal, dan beberapa mitra fusi memberikan pola yang lemah atau tidak biasa. Pengurutan generasi berikutnya berbasis RNA adalah metode yang paling andal dan mengidentifikasi pasangannya.

Panel DNA dapat melewatkan fusi NTRK, terutama NTRK2 dan NTRK3 dengan titik putus pada intron besar, sehingga hasil negatif hanya DNA tidak mengecualikan fusi.

Penghambat TRK

Larotrectinib dan entrectinib disetujui untuk tumor padat positif fusi NTRK terlepas dari asal usulnya, dengan tingkat respons yang tinggi di seluruh jenis tumor dan aktivitas sistem saraf pusat yang baik untuk entrectinib. Pusing, penambahan berat badan dan, untuk entrectinib, beberapa efek jantung terlihat.

Resistensi yang didapat terjadi melalui mutasi domain kinase NTRK sekunder, terutama mutasi depan pelarut dan mutasi penjaga gerbang, yang dirancang untuk dicakup oleh inhibitor selitrectinib dan repotrectinib generasi berikutnya.

Catatan Interpretasi

Hasil NTRK harus mengkonfirmasi fusi asli (mitra teridentifikasi, dalam bingkai, domain kinase dipertahankan) daripada mutasi titik NTRK atau penataan ulang non-fungsional, yang tidak dapat ditargetkan dengan cara yang sama.

Pada kanker umum dengan pemicu kuat lainnya yang sudah teridentifikasi, fusi NTRK tidak mungkin terjadi dan sinyal lemah apa pun memerlukan konfirmasi.

Poin Penting

• ·Fusi NTRK1/2/3 menciptakan driver TRK kinase yang aktif secara konstitutif.
• ·Jarang terjadi pada kanker umum, hampir universal pada fibrosarkoma infantil dan karsinoma sekretorik.
• ·Urutan RNA adalah metode deteksi yang paling andal; Panel DNA dan imunohistokimia memiliki titik buta.
• ·Larotrectinib dan entrectinib mendapat persetujuan tumor-agnostik; inhibitor generasi berikutnya menargetkan resistensi.