Generasi Inhibitor ALK Dibandingkan: Crizotinib dengan Lorlatinib

Generasi Pertama: Crizotinib

Crizotinib dikembangkan sebagai penghambat MET dan juga menghambat ALK dan ROS1. Ini mengikat kantong ATP dari ALK kinase dan memblokir sinyal dari protein fusi. Obat ini mengungguli kemoterapi pada kanker paru-paru yang positif ALK namun memiliki paparan sistem saraf pusat yang rendah, sehingga kekambuhan otak sering terjadi.

Mutasi resistensi pada domain ALK kinase, dan pensinyalan bypass, biasanya muncul dalam waktu satu tahun.

Generasi Kedua: SSP Lebih Ampuh dan Lebih Baik

Alectinib, brigatinib dan ceritinib lebih ampuh melawan ALK dan melawan banyak mutasi yang resistan terhadap crizotinib, dan obat-obatan tersebut mencapai konsentrasi obat yang lebih tinggi di otak. Dalam uji coba lini pertama (misalnya ALEX), alectinib menghasilkan kelangsungan hidup bebas perkembangan yang lebih lama dan perkembangan SSP yang lebih sedikit dibandingkan crizotinib.

Setiap obat generasi kedua masih memiliki kesenjangan: mutasi resistensi tertentu, terutama ALK G1202R, mengurangi aktivitasnya.

Generasi Ketiga: Lorlatinib

Lorlatinib adalah siklus makro kompak yang dirancang untuk menghambat ALK secara luas, termasuk G1202R dan mutasi senyawa, dan menembus sistem saraf pusat dengan baik. Pada penggunaan lini pertama (CROWN), obat ini menghasilkan kelangsungan hidup bebas perkembangan terlama yang dilaporkan untuk penghambat ALK.

Aktivitasnya yang luas menimbulkan efek samping yang khas – hiperlipidemia, penambahan berat badan, edema, dan perubahan neurokognitif atau suasana hati – yang memerlukan pemantauan dan penyesuaian dosis.

Memilih dan Mengurutkan

Inhibitor generasi kedua atau ketiga kini menjadi pilihan pertama. Setelah perkembangan, profil mutasi resistensi – yang diperoleh dari jaringan atau DNA tumor yang bersirkulasi – memandu apakah inhibitor ALK lain mungkin membantu, karena mutasi spesifik bersifat sensitif atau resisten terhadap obat tertentu.

Mutasi ALK gabungan (berganda) dan mekanisme bypass membatasi berapa banyak jalur penghambatan ALK yang berguna.

Toksisitas akibat Obat dan Pemantauan Praktis

Alectinib umumnya merupakan pilihan ampuh yang paling dapat ditoleransi; pemantauan utama adalah enzim hati, bilirubin, kreatin kinase dan, lebih jarang, detak jantung yang lambat. Brigatinib memiliki risiko kecil terjadinya masalah pernapasan dini pada minggu pertama, sehingga dimulai dengan tingkat rendah dan ditingkatkan. Efek metabolik dan neuropsikiatrik Lorlatinib memerlukan panel lipid, pemeriksaan berat badan dan tekanan darah, serta percakapan langsung tentang suasana hati dan konsentrasi, dengan pengurangan dosis jika muncul.

Karena obat ini dikonsumsi selama bertahun-tahun, perbedaan toleransinya semakin bertambah. Memilih dan mengurutkannya menyeimbangkan pengendalian penyakit yang diharapkan dengan profil efek samping yang dapat dialami oleh orang tersebut, berdasarkan perkembangan mutasi resistensi spesifik yang ditemukan.

Poin Penting

• ·Semua inhibitor ALK memblokir kantong ATP fusi kinase; generasi berbeda dalam potensi dan jangkauan SSP.
• ·Alectinib dan brigatinib generasi kedua mengalahkan crizotinib lini pertama, terutama untuk penyakit otak.
• ·Lorlatinib mencakup rentang mutasi resistensi terluas, termasuk G1202R, dengan profil toksisitas yang berbeda.