Cara Kerja Inhibitor RET Selektif: Selpercatinib dan Pralsetinib

Dua Cara RET Diaktifkan

Fusi RET menggabungkan domain RET kinase ke mitra yang memaksa dimerisasi dan aktivitas konstan; ini terjadi pada sekitar 1-2% kanker paru-paru non-sel kecil dan beberapa kanker tiroid dan kanker lainnya. Mutasi titik RET (misalnya M918T) mengaktifkan reseptor secara langsung dan merupakan penyebab klasik kanker tiroid meduler, sporadis dan herediter.

Kedua mekanisme meninggalkan sinyal RET kinase secara terus menerus melalui RAS-MAPK dan PI3K-AKT.

Mengapa 'Selektif' Itu Penting

Obat yang lebih tua seperti cabozantinib dan vandetanib menghambat RET tetapi juga VEGFR2 dan kinase lainnya, sehingga dosisnya dibatasi oleh hipertensi, perdarahan, sindrom tangan-kaki dan efek di luar target lainnya, dan cakupan RET tidak lengkap.

Selpercatinib dan pralsetinib dibuat untuk menghambat RET secara kuat sekaligus menghemat VEGFR2. Hal ini memungkinkan penghambatan target yang lebih penuh pada dosis yang dapat ditoleransi, tingkat respons yang lebih baik, dan aktivitas sistem saraf pusat yang bermakna.

Aktivitas

Dalam uji coba pendaftaran (LIBRETTO-001 untuk selpercatinib, PANAH untuk pralsetinib), tingkat respons keseluruhan pada kanker paru-paru fusi-positif RET kira-kira 60-85% tergantung pada pengobatan sebelumnya, dengan respons yang tahan lama dan aktivitas intrakranial. Tingkat respons pada kanker tiroid meduler yang merupakan mutasi RET juga tinggi.

Seperti obat target lainnya, ini adalah populasi percobaan yang dipilih melalui tes RET yang divalidasi; perubahan yang tepat dan konteks klinis masih penting.

Perlawanan

Resistensi yang ditargetkan mencakup mutasi depan pelarut RET (G810C/S/R) yang mengganggu pengikatan obat. Resistensi di luar target melalui amplifikasi MET, perubahan KRAS atau BRAF, dan fusi yang didapat telah dilaporkan.

Inhibitor RET generasi berikutnya yang dimaksudkan untuk menutupi mutasi bagian depan pelarut sedang dalam pengembangan.

Dosis dan Pemantauan

Keduanya lisan. Selpercatinib diberikan dua kali sehari berdasarkan berat badan; pralsetinib diberikan sekali sehari dan penyerapannya dipengaruhi oleh makanan, sehingga diminum saat perut kosong. Keduanya berinteraksi dengan modulator CYP3A dan obat pereduksi asam.

Pemantauan di seluruh kelas mencakup tekanan darah, karena hipertensi yang muncul akibat pengobatan sering terjadi, dan enzim hati, dan — karena penghambatan RET mengganggu penyembuhan luka — jeda di sekitar rencana operasi. Pralsetinib juga memerlukan perhatian terhadap jumlah darah dan gejala pernapasan baru karena sinyal pneumonitis, sementara pemeriksaan interval QT merupakan standar pada selpercatinib.

Poin Penting

• ·RET diaktivasi melalui fusi (kebanyakan paru-paru) atau mutasi titik (tiroid meduler); keduanya mendorong sinyal kinase konstan.
• ·Selpercatinib dan pralsetinib menghambat RET secara selektif, menghemat VEGFR2 dan meningkatkan tolerabilitas dan jangkauan SSP.
• ·Mutasi depan pelarut RET dan jalur pintas seperti resistensi penggerak MET.