Generasi Inhibitor EGFR Dibandingkan: Pertama, Kedua dan Ketiga

Generasi Pertama: Inhibitor Kompetitif ATP yang Dapat Dibalik

Gefitinib dan erlotinib mengikat secara reversibel di kantong ATP EGFR kinase. Mereka sangat aktif melawan penghapusan ekson 19 dan L858R, tetapi mereka menghambat EGFR tipe liar pada tingkat yang sama, dan pengikatan reversibelnya mudah dikalahkan setelah mutasi T790M meningkatkan afinitas kinase terhadap ATP.

T790M muncul pada sekitar setengah tumor yang berkembang dengan inhibitor generasi pertama dan merupakan alasan utama diperlukannya generasi berikutnya.

Generasi Kedua: Tidak dapat diubah, Pan-ErbB

Afatinib dan dacomitinib mengikat secara kovalen dan menghambat seluruh keluarga ErbB (EGFR, HER2, HER4). Hal ini memperluas aktivitasnya, termasuk melawan beberapa mutasi EGFR yang jarang terjadi, namun aksi kovalen pan-ErbB juga meningkatkan toksisitas kulit dan gastrointestinal yang disebabkan oleh tipe liar, sehingga membatasi pemberian dosis.

Karena masih mengikat tipe liar dengan kuat, obat generasi kedua tidak dapat menutupi T790M dengan dosis yang dapat ditoleransi.

Generasi Ketiga: Mutan-Selektif dan Kovalen

Osimertinib bersifat kovalen seperti generasi kedua tetapi dirancang untuk lebih memilih EGFR yang peka dan mutan T790M dibandingkan tipe liar. Selektivitas mutan tersebut memungkinkan penghambatan mutasi resistensi secara efektif dengan toksisitas tipe liar yang lebih sedikit, ditambah paparan sistem saraf pusat yang lebih baik.

Kombinasi inilah yang menyebabkan penghambatan generasi ketiga sering digunakan sebagai lini pertama dibandingkan digunakan untuk kekambuhan T790M-positif.

Perlawanan Bergeser di Setiap Generasi

Mekanisme resistensi yang dominan bergantung pada obat. Setelah inhibitor generasi pertama, seringkali T790M. Setelah penghambatan generasi ketiga, T790M biasanya tidak ada dan gambarannya didominasi oleh mutasi C797S, aktivasi jalur pintas (MET, HER2, RAS-MAPK, PI3K) dan transformasi histologis.

Oleh karena itu, keputusan pengurutan bergantung pada perubahan yang terjadi pada perkembangan, bukan pada generasi saja.

Seleksi dan Pemantauan Praktik

Dalam praktik lini pertama rutin untuk mutasi sensitisasi yang umum, inhibitor generasi ketiga adalah pilihan umum karena kekuatan kelangsungan hidup yang lebih lama dan perlindungan yang lebih baik terhadap kekambuhan otak. Generasi sebelumnya tetap relevan ketika obat generasi ketiga tidak tersedia, ketika mutasi yang tidak biasa memiliki respons yang lebih baik terhadap afatinib, atau ketika akses dan biaya mendominasi pengambilan keputusan.

Pemantauan seluruh kelas berpusat pada kulit dan saluran pencernaan, enzim hati, dan — khususnya untuk osimertinib — fungsi jantung dan interval QT. Diare dan ruam ditangani secara proaktif, dan pengurangan dosis terencana lebih diutamakan daripada penghentian berulang kali. Sesak napas yang baru atau memburuk memerlukan penilaian terhadap pneumonitis akibat obat sebelum pengobatan dilanjutkan.

Poin Penting

• ·Inhibitor EGFR generasi pertama bersifat reversibel dan hanya bersifat hemat tipe liar; T790M mengalahkan mereka.
• ·Obat generasi kedua bersifat kovalen dan pan-ErbB tetapi dibatasi oleh toksisitas tipe liar.
• ·Osimertinib generasi ketiga bersifat selektif terhadap mutan, mencakup T790M dan SSP, serta mengalihkan resistensi ke C797S dan rute bypass.