EGFR T790M: Mutasi Resistensi Penjaga Gerbang

Mengapa T790M Disebut Mutasi Gatekeeper

T790 berada pada posisi yang membantu mengontrol akses ke kantong pengikat ATP EGFR. Substitusi T790M menggantikan treonin dengan metionin dan dapat meningkatkan afinitas ATP sekaligus menciptakan hambatan sterik dan konformasi untuk beberapa inhibitor sebelumnya. Hasilnya adalah perubahan sensitivitas obat, bukan diagnosis kanker baru atau bukti bahwa setiap sel tumor memiliki variannya.

T790M paling sering dibahas bersama dengan perubahan sensitisasi asli seperti penghapusan ekson 19 atau L858R. Laboratorium mungkin melaporkan kedua varian, hanya satu, atau campuran yang berubah seiring waktu. Pembacaan hasilnya memerlukan riwayat pengobatan dan batas deteksi pengujian.

Kapan dan Bagaimana Pengujian Resistensi Dipertimbangkan

Ketika tumor mutan EGFR berkembang, dokter dapat mempertimbangkan biopsi jaringan baru, tes DNA tumor sirkulasi plasma, atau keduanya. Jaringan dapat menunjukkan transformasi histologis dan patologi yang lebih luas; plasma dapat memberikan gambaran yang kurang invasif tentang DNA tumor yang dilepaskan. Tidak ada sampel yang mampu menangkap setiap klon yang resisten, sehingga hasil yang tidak terdeteksi harus diinterpretasikan dengan konteks klinis dan radiografi.

Laporan yang kuat mengidentifikasi apakah T790M terdeteksi, spesimen dan pengujian yang digunakan, varian fraksi alel bila tersedia, dan batasan kualitas atau cakupan. Jika hasilnya bertentangan dengan perjalanan penyakit, langkah berikutnya adalah tinjauan multidisiplin, bukan kesimpulan otomatis bahwa tes atau pasien 'salah'.

Membaca Label FDA dengan Hati-hati

Informasi peresepan FDA yang dihubungkan di bawah menjelaskan osimertinib untuk NSCLC positif EGFR T790M metastatik pada pasien yang penyakitnya telah berkembang pada atau setelah inhibitor tirosin-kinase EGFR. Label adalah batasan otoritatif untuk pernyataan itu. Pedoman ini tidak boleh diparafrasekan sebagai rekomendasi untuk setiap kejadian perkembangan, setiap varian EGFR, atau setiap tahap penyakit.

Perlawanan sering kali bersifat heterogen. Amplifikasi MET, substitusi EGFR lainnya seperti perubahan jalur C797S, KRAS atau BRAF, dan transformasi sel kecil adalah contoh mekanisme yang dapat hidup berdampingan dengan atau menggantikan T790M. Inilah sebabnya mengapa hasil molekuler paling baik digunakan untuk menyusun diskusi yang dipimpin dokter mengenai pertanyaan diagnostik dan pengobatan berikutnya.

Poin Penting

• ·T790M mengubah posisi penjaga gerbang EGFR kinase dan dapat mengurangi sensitivitas terhadap beberapa inhibitor EGFR sebelumnya.
• ·Hasilnya paling berarti dibandingkan dengan perubahan EGFR asli, riwayat pengobatan, spesimen, dan keterbatasan pengujian.
• ·Label FDA yang dikutip di sini khusus untuk NSCLC positif T790M metastatik setelah perkembangan pada atau setelah TKI EGFR.
• ·Hasil biopsi cairan yang negatif tidak secara otomatis menyingkirkan klon yang resisten, dan perkembangannya dapat mempunyai lebih dari satu mekanisme.