Perlawanan EGFR Setelah Generasi TKI Berturut-turut
Kanker paru-paru mutan EGFR berkembang di bawah tekanan pengobatan. Inhibitor sebelumnya biasanya memilih T790M, sementara osimertinib mengubah lanskap menjadi C797S, melewati pensinyalan, perubahan hilir, dan transformasi histologis. Ini bukanlah urutan yang tetap pada setiap tumor.
Jawaban Cepat
Kanker paru-paru mutan EGFR berkembang di bawah tekanan pengobatan. Inhibitor sebelumnya biasanya memilih T790M, sementara osimertinib mengubah lanskap menjadi C797S, melewati pensinyalan, perubahan hilir, dan transformasi histologis. Ini bukanlah urutan yang tetap pada setiap tumor.
Perbandingan berdampingan
Pertanyaan resistensi yang dominan bergantung pada inhibitor dan keadaan molekuler mana yang muncul sebelumnya.
| Konteks pengobatan | Tekanan yang dipilih | Perwakilan rute perlawanan |
|---|---|---|
| TKI EGFR generasi pertama | Memblokir EGFR yang membuat sensitisasi tetapi tidak efektif pada T790M | T790M, sinyal bypass, transformasi |
| TKI EGFR generasi kedua | Penghambatan ERBB ireversibel yang lebih luas dengan toksisitas tipe liar | T790M dan rute bypass yang heterogen |
| Osimertinib generasi ketiga | Ikatan kovalen selektif-mutan di C797 | C797S, amplifikasi MET, mutasi jalur, transformasi |
Perlawanan Adalah Seleksi, Bukan Mutasi Terjadwal
Sebuah tumor dapat mengandung beberapa subklon sebelum terapi. Penghambatan EGFR menghilangkan sel-sel sensitif dan menciptakan lingkungan selektif di mana populasi resisten yang sudah ada atau yang baru didapat dapat berkembang.
Oleh karena itu, perubahan berikutnya yang dapat dideteksi bergantung pada heterogenitas awal, paparan obat, lokasi penyakit, sensitivitas pengujian, dan sampel jaringan atau plasma mana yang diuji.
TKI Sebelumnya dan T790M
Inhibitor reversibel generasi pertama menekan mutasi EGFR yang menyebabkan sensitisasi, namun substitusi T790M meningkatkan penghalang kompetitif terhadap pengikatan obat sekaligus mempertahankan sinyal kinase. Ini menjadi jalur resistensi didapat yang menentukan setelah gefitinib atau erlotinib.
Osimertinib dirancang untuk menghambat EGFR yang menyebabkan sensitisasi dan mutasi T790M secara lebih selektif dibandingkan EGFR tipe liar, sehingga mengubah pengobatan dan tekanan evolusioner yang diterapkan pada tumor.
Osimertinib dan Pelarian Sesuai Target
Osimertinib membentuk ikatan kovalen yang melibatkan EGFR C797. Substitusi C797S menghilangkan bahan kimia sistein yang relevan dan dapat mencegah keterlibatan kovalen tersebut.
Hubungan alelik antara C797S, T790M dan driver aslinya dapat menjadi penting dalam observasi laboratorium dan klinis, namun hasil molekuler saja tidak menentukan standar pengobatan selanjutnya.
Bypass dan Perubahan Silsilah
Beberapa tumor resisten mempertahankan keluaran hilir tanpa mengubah situs pengikatan osimertinib. Amplifikasi MET atau HER2, perubahan KRAS, BRAF atau PIK3CA dan kejadian jalur lainnya dapat memberikan rute persinyalan alternatif.
Tumor lain mengalami transformasi histologis, termasuk transformasi sel kecil yang terkait dengan konteks TP53 dan RB1. Pengambilan sampel jaringan dapat menjadi penting ketika diduga terjadi perubahan garis keturunan karena DNA plasma tidak menunjukkan morfologi.
Poin Penting
- ·Rute resistensi mencerminkan riwayat pengobatan dan struktur klon tumor yang berkembang.
- ·C797S adalah salah satu rute tepat sasaran setelah penghambatan EGFR kovalen; pensinyalan bypass dan transformasi adalah masalah yang berbeda.
- ·Pengujian perkembangan harus mempertahankan obat sebelumnya, bahan pembuat asli, dan konteks spesimen.
Tempatkan gen-gen ini dalam konteks jalur
Pertanyaan yang sering diajukan
Apa Ide Utama dalam Perlawanan EGFR Setelah Generasi TKI Berturut-turut?
Kanker paru-paru mutan EGFR berkembang di bawah tekanan pengobatan. Inhibitor sebelumnya biasanya memilih T790M, sementara osimertinib mengubah lanskap menjadi C797S, melewati pensinyalan, perubahan hilir, dan transformasi histologis. Ini bukanlah urutan yang tetap pada setiap tumor.
Apa yang harus dipertahankan dengan hasil atau mekanismenya?
Rute resistensi mencerminkan riwayat pengobatan dan struktur klon tumor yang terus berkembang. C797S adalah salah satu rute tepat sasaran setelah penghambatan EGFR kovalen; pensinyalan bypass dan transformasi adalah masalah yang berbeda. Pengujian perkembangan harus mempertahankan obat sebelumnya, bahan pembuat asli, dan konteks spesimen.
Referensi
- 1Mutasi EGFR C797S yang didapat memediasi resistensi terhadap AZD9291. Pengobatan Alam, 2015. PubMed
- 2Mekanisme resistensi setelah osimertinib. JAMA Onkologi, 2018. PubMed
- 3Resistensi yang bergantung pada EGFR dan independen terhadap osimertinib. Penelitian Kanker Klinis, 2018. PubMed
- 4Analisis resistensi lini pertama Osimertinib. Jurnal Onkologi Klinis, 2018. PubMed
Lanjutkan Membaca
EGFR C797S: Arti Perubahan Resistensi Ini
2 menit membaca
EGFR T790M: Mutasi Resistensi Penjaga Gerbang
3 menit membaca
Resistensi Jalur MAPK: Kerangka untuk Membaca Laporan Resistensi
2 menit membaca
Amplifikasi MET pada Kanker Mutan EGFR: Mekanisme Resistensi
2 menit membaca
Generasi Inhibitor EGFR Dibandingkan: Pertama, Kedua dan Ketiga
4 menit membaca
Cara Kerja Osimertinib: Inhibitor EGFR Generasi Ketiga
4 menit membaca
Pilih langkah penelitian Anda berikutnya
Beralih dari penjelasan ini ke profil gen, peta jalur, atau pembaruan bukti berikutnya.
EGFR punya 600+ uji coba yang saat ini dilakukan di ClinicalTrials.gov. Intisari GeneAnalyses merangkum yang baru dan yang diubah setiap hari.