Cara Kerja Trastuzumab: Menargetkan Reseptor HER2

Apa yang Dilakukan HER2 Saat Diperkuat

HER2 (ERBB2) adalah reseptor tirosin kinase yang tidak diketahui ligannya sendiri; ia bekerja dengan berpasangan dengan reseptor ErbB lainnya. Ketika gen HER2 diamplifikasi, proteinnya sangat melimpah sehingga reseptor berpasangan dan memberi sinyal tanpa memerlukan faktor pertumbuhan, sehingga mendorong aktivitas PI3K-AKT dan RAS-MAPK secara berkelanjutan.

Trastuzumab mengikat wilayah luar (domain IV) protein HER2 pada permukaan sel.

Beberapa Efek yang Tumpang Tindih

Pengikatan trastuzumab mengurangi pensinyalan HER2, mendorong internalisasi dan degradasi reseptor, dan mengganggu pelepasan domain ekstraseluler HER2. Ini juga memblokir pasangan HER2-HER3 yang tidak bergantung pada ligan sampai batas tertentu.

Yang terpenting, wilayah Fc antibodi melibatkan sel kekebalan, memicu sitotoksisitas seluler yang bergantung pada antibodi di mana sel pembunuh alami menghancurkan sel tumor yang dilapisi. Kontribusi kekebalan ini adalah bagian dari alasan kerja trastuzumab.

Mengapa Pengujian HER2 Penting

Trastuzumab hanya membantu tumor yang mengekspresi HER2 secara berlebihan, yang ditentukan oleh imunohistokimia tervalidasi dan hibridisasi in-situ. Memberikannya pada penyakit HER2-negatif membuat pasien berisiko terkena penyakit jantung (hal ini dapat menyebabkan penurunan fungsi jantung yang biasanya bersifat reversibel) tanpa manfaat apa pun.

Definisi 'HER2-positif' sendiri telah berkembang, dan kategori 'HER2-rendah' ​​yang terpisah kini penting untuk konjugat obat-antibodi namun tidak untuk monoterapi trastuzumab.

Perlawanan dan Generasi Penerus

Resistensi muncul melalui aktivasi jalur PI3K (mutasi PIK3CA, hilangnya PTEN), sinyal dari reseptor lain, blokade HER2 yang tidak lengkap, dan hilangnya respon efektor imun. Hal ini mendorong pengembangan pertuzumab (menghalangi pasangan HER2-HER3), penghambat tirosin kinase lapatinib, neratinib dan tucatinib, serta konjugat obat-antibodi yang menggunakan trastuzumab sebagai sarana pengiriman muatan sitotoksik.

Trastuzumab sekarang paling sering digunakan dalam kombinasi daripada digunakan sendiri.

Pengujian HER2 dalam Praktek

Status HER2 ditentukan oleh imunohistokimia yang diberi skor 0 hingga 3+, dengan kasus 2+ yang samar-samar direflekskan ke hibridisasi in-situ, yang menghitung salinan gen HER2 terhadap sentromer kromosom 17. Hasil 3+, atau amplifikasi melalui hibridisasi, menentukan penyakit positif HER2 yang memenuhi syarat untuk trastuzumab.

Interpretasi memiliki kendala: pewarnaan tidak merata di dalam tumor, efek fiksasi, salinan ekstra kromosom 17, dan perbedaan antara amplifikasi dan mutasi titik HER2 yang mengaktifkan, yang merupakan situasi berbeda yang tidak ditangani oleh trastuzumab. Status HER2 juga dapat berubah antara tumor primer dan metastasis, sehingga biopsi ulang terkadang diperlukan.

Dosis, Keamanan Jantung, dan Biosimilar

Trastuzumab diberikan secara intravena atau, untuk beberapa indikasi, sebagai suntikan subkutan dengan dosis tetap, dengan jadwal mingguan atau tiga mingguan — untuk jangka waktu tertentu pada kanker payudara stadium awal dan hingga perkembangan penyakit menjadi lanjut. Fraksi ejeksi ventrikel kiri diukur pada awal dan kira-kira setiap tiga bulan, dan obat ditahan jika terjadi penurunan asimtomatik yang signifikan atau penurunan gejala apa pun; fungsi biasanya pulih setelah jeda.

Risiko jantung lebih tinggi ketika trastuzumab tumpang tindih dengan antrasiklin, itulah sebabnya rejimen diurutkan daripada digabungkan jika memungkinkan. Beberapa biosimilar trastuzumab disetujui dan dianggap setara dalam hal kemanjuran dan keamanan.

Poin Penting

• ·Trastuzumab mengikat HER2 permukaan sel, memotong sinyal dan merekrut sel pembunuh alami untuk membunuh sel.
• ·Ini hanya menguntungkan tumor positif HER2 yang tervalidasi dan membawa risiko jantung yang dapat dibalik.
• ·Aktivasi jalur PI3K adalah jalur resistensi yang umum; agen HER2 yang lebih baru dibuat berdasarkan trastuzumab.