Cara Kerja Konjugat Antibodi-Obat: Pemberian Kemoterapi Bertarget

Tiga Komponen

Antibodi memberikan selektivitas: ia mengikat protein yang lebih melimpah pada sel tumor (HER2, TROP2, Nectin-4, dan lainnya). Muatannya adalah obat sitotoksik – biasanya penghambat mikrotubulus atau penghambat topoisomerase I – yang terlalu toksik untuk diberikan secara sistemik. Linker menyatukan mereka dalam aliran darah dan melepaskan muatannya di tempat yang tepat.

Jumlah molekul muatan per antibodi (rasio obat terhadap antibodi) adalah parameter desain utama.

Cara Kerja Pengiriman

Konjugat bersirkulasi, mengikat targetnya pada sel tumor, dan dimasukkan ke dalam melalui internalisasi yang dimediasi reseptor. Di dalam sel, penghubung tersebut dibelah — dengan pH rendah, oleh enzim lisosom, atau dengan reduksi — melepaskan muatannya, yang kemudian membunuh sel melalui mekanisme biasanya.

Ini mengkonsentrasikan obat kuat di mana targetnya diekspresikan dan mengurangi paparan di tempat lain, meskipun penyerapan di luar target dan pelepasan muatan dalam sirkulasi masih menyebabkan toksisitas yang khas pada kelasnya.

Efek Pengamat

Beberapa muatan, setelah dilepaskan, bersifat permeabel terhadap membran dan dapat berdifusi ke sel-sel di sekitarnya. Pembunuhan 'pengamat' ini berarti ADC dapat mempengaruhi sel-sel tumor yang mengekspresikan sedikit atau tanpa antigen target, selama mereka berada di sebelah sel-sel yang antigen-positif.

Efek pengamat adalah salah satu alasan trastuzumab deruxtecan aktif pada kanker payudara 'HER2-rendah', dimana HER2 berada pada tingkat yang terlalu rendah untuk trastuzumab itu sendiri dapat bekerja.

Toksisitas dan Resistensi

Efek samping ADC mencerminkan target antibodi dan muatannya. Penyakit paru-paru interstitial dengan beberapa ADC berbasis deruxtecan, efek okular dengan beberapa ADC lainnya, dan sitopenia khas muatan, mual dan neuropati adalah contoh yang memerlukan pemantauan khusus.

Resistensi dapat berkembang melalui hilangnya atau penurunan regulasi antigen target, gangguan internalisasi atau pemrosesan lisosom, pompa penghabisan obat yang menghilangkan muatan, dan mutasi target muatan.

Bagaimana Skor HER2-Rendah, dan Mengapa Itu Penting

HER2-rendah didefinisikan pada skala imunohistokimia yang sama dengan yang digunakan untuk penyakit positif HER2, tetapi dari arah yang berlawanan: skor 1+, atau 2+ tanpa amplifikasi gen. Ini bukan pengujian yang terpisah, dan ahli patologi mencatat bahwa membedakan 0 dengan 1+ adalah bagian skala yang paling tidak dapat direproduksi.

Kategori ini ada karena trastuzumab deruxtecan menghasilkan tanggapan yang berarti pada kanker payudara rendah HER2 melalui pembunuhan di sekitar, meskipun tingkat HER2 terlalu rendah untuk trastuzumab itu sendiri. Penelitian sedang dilakukan untuk mengetahui apakah kelompok 'HER2-ultralow' yang lebih rendah juga akan mendapat manfaat, yang selanjutnya akan mengaburkan dikotomi positif-versus-negatif.

Poin Penting

• ·ADC memasangkan antibodi penargetan, penghubung, dan muatan sitotoksik yang kuat.
• ·Ini diinternalisasi oleh sel pengekspres target, tempat linker melepaskan muatannya.
• ·Muatan yang dapat ditembus membran memungkinkan terjadinya pembunuhan di sekitar, yang mendasari aktivitas pada penyakit rendah HER2.