Cara Kerja Larotrectinib dan Entrectinib: Inhibitor TRK Fusion

Apa yang Dihasilkan oleh NTRK Fusion

Suatu fusi gen NTRK menggabungkan bagian pengkode kinase NTRK1, NTRK2 atau NTRK3 ke gen mitra yang tidak berhubungan. Mitra biasanya menyediakan domain dimerisasi dan promotor yang terus aktif, sehingga protein fusi TRK yang dihasilkan memberi sinyal secara terus menerus melalui jalur termasuk RAS-MAPK, PI3K-AKT, dan PLCγ.

Jika terjadi, fusi seperti itu biasanya merupakan pendorong dominan tumor tersebut, itulah sebabnya pemblokiran dapat menghasilkan respons terlepas dari jaringan mana asalnya.

Bagaimana Narkoba Menghambatnya

Baik larotrectinib maupun entrectinib mengikat kantong ATP domain TRK kinase dan menghentikannya memfosforilasi target hilir. Larotrectinib sangat selektif terhadap ketiga TRK kinase. Entrectinib juga menghambat ROS1 dan ALK dan dirancang untuk menembus sistem saraf pusat.

Tingkat respons keseluruhan yang dilaporkan pada tumor fusi-positif adalah tinggi (kira-kira 55-75%), dengan respons yang sering kali bertahan lama, namun uji coba tersebut mengumpulkan banyak jenis tumor langka dan jumlah per jenisnya kecil.

Pengujian Adalah Gerbangnya

Fusi NTRK jarang terjadi pada kanker umum (di bawah 1%) dan hampir universal pada beberapa kanker langka (fibrosarkoma infantil, karsinoma sekretorik). Deteksi menggunakan pengurutan berbasis RNA, panel DNA yang menutupi titik henti sementara intronik, atau imunohistokimia pan-TRK sebagai layar. Setiap metode memiliki titik buta, dan memastikan fusi yang sebenarnya (bukan hanya mutasi atau amplifikasi titik NTRK) penting.

Label tumor-agnostik tidak berarti setiap tumor fusi positif berperilaku sama.

Perlawanan

Resistensi pada target terjadi melalui mutasi pada domain TRK kinase — mutasi depan pelarut, gatekeeper, dan xDFG — yang menghalangi pengikatan obat. Inhibitor TRK generasi berikutnya (selitrectinib, repotrectinib) dirancang untuk mengatasinya.

Resistensi di luar target melalui aktivasi jalur bypass, seperti MET atau KRAS, juga terjadi.

Dosis dan Efek Samping Kelas

Keduanya diminum dan diminum terus menerus sampai terjadi perkembangan atau intoleransi, dengan entrectinib sekali sehari dan larotrectinib dua kali sehari; pemberian dosis berdasarkan berat badan dan formulasi pediatrik ada karena penggabungan ini umum terjadi pada beberapa tumor masa kanak-kanak. Obat ini juga bukan merupakan obat sitotoksik, dan penekanan sumsum tulang bukanlah ciri yang menonjol.

Efek kelas sebagian berasal dari pemblokiran sinyal TRK normal di sistem saraf: pusing, gaya berjalan tidak stabil, kesemutan dan perubahan kognitif atau suasana hati, yang berhubungan dengan dosis dan sering kali membaik dengan pengurangan. Pertambahan berat badan dan peningkatan enzim hati dipantau di seluruh kelas, dan entrectinib menambahkan perpanjangan QT dan retensi cairan dengan penurunan fungsi jantung. Berhenti tiba-tiba dapat menyebabkan nyeri sementara.

Poin Penting

• ·Fusi NTRK menciptakan TRK kinase yang selalu aktif dan biasanya merupakan penggerak utama tumor.
• ·Larotrectinib dan entrectinib memblokir kinase tersebut dan disetujui berdasarkan status fusi, bukan jenis tumor.
• ·Mutasi domain kinase menyebabkan resistensi pada target; penghambat TRK generasi berikutnya menargetkan mereka.