Penataan Ulang ROS1 pada Kanker Paru: Pendorong yang Langka namun Dapat Ditargetkan

Penggabungan dan Efeknya

Penataan ulang menggabungkan wilayah kinase ROS1 ke gen mitra, paling sering CD74, EZR, SDC4 atau SLC34A2. Protein fusi secara konstitutif aktif dan memberi sinyal melalui jalur RAS-MAPK, PI3K dan JAK-STAT.

ROS1 tidak memiliki ligan fisiologis yang diketahui pada manusia, sehingga fusi mewakili perolehan aktivitas onkogenik baru daripada amplifikasi aktivitas normal.

Hubungannya dengan ALK

Domain ROS1 dan ALK kinase memiliki kesamaan urutan yang substansial, itulah sebabnya crizotinib, entrectinib, dan lorlatinib memiliki aktivitas melawan keduanya. Namun, beberapa obat selektif ALK seperti alectinib tidak aktif melawan ROS1.

Gen-gennya terpisah dan tumor diuji untuk masing-masing gen; hasil ALK positif tidak berarti apa pun terhadap ROS1 dan sebaliknya.

Deteksi

Imunohistokimia ROS1 merupakan pemeriksaan yang sensitif namun memiliki spesifisitas yang lebih rendah dibandingkan ALK, sehingga hasil positif biasanya dikonfirmasi dengan hibridisasi fluoresensi in-situ atau dengan pengurutan generasi berikutnya berbasis RNA.

Pengurutan RNA sangat cocok untuk ROS1 karena banyaknya kemungkinan mitra dan titik henti sementara sulit ditangkap hanya dengan panel DNA.

Pengobatan dan Resistensi

Crizotinib dan entrectinib merupakan pilihan lini pertama, dengan entrectinib dan lorlatinib menawarkan cakupan sistem saraf pusat yang lebih baik. Repotrectinib adalah penghambat ROS1 baru yang dirancang untuk mempertahankan aktivitas melawan mutasi resistensi umum.

Mutasi depan pelarut ROS1 G2032R sering menjadi penyebab resistensi didapat dan tidak tercakup dalam crizotinib atau entrectinib, yang mempengaruhi pilihan terapi selanjutnya.

Catatan Interpretasi

Laporan ROS1 harus menyatakan metode konfirmasi dan, jika tersedia, mitra fusi. Hasil positif hanya berdasarkan imunohistokimia biasanya dianggap sementara sampai dikonfirmasi.

Fusi ROS1 umumnya eksklusif dengan pemicu kanker paru-paru lainnya.

Poin Penting

• ·Fusi ROS1 terjadi pada 1 hingga 2 persen kanker paru-paru non-sel kecil dan menghasilkan kinase yang aktif secara konstitutif.
• ·ROS1 menyerupai ALK, dan beberapa obat mencakup keduanya, namun merupakan gen terpisah yang diuji secara terpisah.
• ·Imunohistokimia ROS1 memerlukan konfirmasi melalui pengurutan FISH atau RNA.
• ·Mutasi G2032R mendorong resistensi terhadap crizotinib dan entrectinib; repotrectinib menargetkannya.