Perubahan FGFR pada Kanker: Penggabungan, Mutasi dan Amplifikasi

Keluarga Reseptor

FGFR1 hingga FGFR4 mengikat faktor pertumbuhan fibroblas, meredupkan dan mengaktifkan RAS-MAPK, PI3K-AKT dan jalur lainnya. Penyambungan alternatif dari domain pengikat ligan (isoform IIIb dan IIIc) menyetel ligan yang ditanggapi oleh setiap reseptor.

Reseptor mempunyai peran dalam perkembangan, penyembuhan luka dan metabolisme fosfat, yang relevan dengan efek samping pemblokiran mereka.

Perubahan yang Paling Dapat Ditindaklanjuti

Fusi dan penataan ulang FGFR2 berulang pada kolangiokarsinoma intrahepatik (sekitar 10 hingga 15 persen) dan merespons dengan baik terhadap inhibitor FGFR. Perubahan yang memotong terminal-C FGFR2, baik melalui fusi atau mutasi yang tidak masuk akal atau pergeseran bingkai, tampaknya merupakan fitur pemersatu yang dapat ditindaklanjuti.

Mutasi pengaktifan FGFR3 dan fusi FGFR3-TACC3 umum terjadi pada kanker urothelial (kandung kemih), dimana penghambat FGFR erdafitinib disetujui untuk perubahan yang rentan.

Amplifikasi Kurang Prediktif

Amplifikasi FGFR1 terjadi pada kanker paru skuamosa dan sebagian dari kanker payudara, dan amplifikasi FGFR2 pada kanker lambung. Namun, respon terhadap inhibitor FGFR pada tumor yang teramplifikasi masih tidak konsisten, kemungkinan karena amplifikasi tidak selalu berarti bahwa reseptor merupakan penggerak yang dominan.

Tingkat jumlah salinan dan apakah protein reseptor benar-benar diekspresikan secara berlebihan, keduanya memengaruhi kemungkinan manfaat.

Inhibitor dan Efeknya

Inhibitor FGFR yang disetujui meliputi pemigatinib dan futibatinib untuk kolangiokarsinoma fusi FGFR2 dan erdafitinib untuk kanker urothelial yang diubah oleh FGFR. Efek kelas termasuk hiperfosfatemia (dari pemblokiran sinyal FGF23), perubahan kuku dan kulit, dan efek retina.

Resistensi yang didapat biasanya muncul melalui mutasi domain kinase FGFR sekunder, terutama mutasi gatekeeper, yang mendorong pengembangan inhibitor kovalen generasi berikutnya.

Catatan Interpretasi

Laporan FGFR harus menyatakan gen, tipe perubahan (fusi, mutasi, amplifikasi) dan, untuk mutasi, perubahan pastinya, karena hanya perubahan spesifik yang dianggap rentan.

Fusi paling baik dikonfirmasi dengan pengurutan berbasis RNA, dan daftar perubahan kualifikasi yang ditentukan berlaku untuk obat yang disetujui.

Poin Penting

• ·Fusi FGFR2 (kolangiokarsinoma) dan perubahan FGFR3 (kandung kemih) adalah yang paling dapat ditindaklanjuti.
• ·Pemotongan terminal-C pada FGFR2 tampaknya merupakan fitur pemersatu yang dapat ditargetkan.
• ·Amplifikasi FGFR1/2 merupakan prediktor manfaat inhibitor yang tidak konsisten.
• ·Hiperfosfatemia adalah efek kelas; mutasi penjaga gerbang mendorong resistensi yang didapat.