Пропуск экзона 14 MET: изменение сплайсинга, которое активирует MET

Основной механизм

Экзон 14 MET кодирует околомембранную область, содержащую сайт связывания для убиквитинлигазы CBL, которая обычно маркирует активированный MET для деградации. Когда экзон 14 пропускается во время сплайсинга, этот сайт теряется.

В результате рецептор MET не отключается должным образом, поэтому передача сигналов MET сохраняется и способствует пролиферации и выживанию.

Множество изменений ДНК, одно последствие

Пропуск экзона 14 может быть вызван точечными мутациями, инсерциями или делециями, затрагивающими донорные или акцепторные сайты сплайсинга или точку ветвления на любом конце экзона. Сообщалось о сотнях различных вариантов.

Поскольку причинное изменение может происходить в интронной последовательности, анализы должны охватывать области сайтов сплайсинга, а секвенирование на основе РНК может подтвердить, что пропуск действительно происходит.

Не то же самое, что МЕТ-амплификация

Амплификация МЕТ увеличивает количество копий гена МЕТ и является отдельным событием. Он возникает de novo в небольшой части случаев рака легких и, чаще, как механизм приобретенной резистентности к ингибиторам EGFR.

Опухоль может иметь пропуск экзона 14, амплификацию, и то, и другое или ни одного из них, и эти два показателя проверяются и интерпретируются по-разному.

Частота и лечение

Пропуск экзона 14 MET обнаруживается примерно в 3-4 процентах случаев немелкоклеточного рака легких, с более высокой частотой при редком подтипе легочной саркоматоидной карциномы и у пожилых пациентов.

Селективные ингибиторы МЕТ капматиниб и тепотиниб одобрены для этого показания со значительной частотой ответа. Периферический отек является частым целевым эффектом, а приобретенная резистентность может развиваться в результате вторичных мутаций MET или обхода передачи сигналов.

Примечания по интерпретации

В отчете должно быть ясно указано, описывается ли он пропуск экзона 14 или амплификация MET, и в идеале подтверждаться пропуск на уровне РНК, когда изменение ДНК является необычным.

Пропуск экзона 14 MET обычно является взаимоисключающим с другими причинами рака легких.

Ключевые выводы

• ·Потеря экзона 14 удаляет сайт CBL, поэтому MET не подвергается нормальной деградации и передача сигналов сохраняется.
• ·Это вызывает множество различных изменений ДНК в местах сплайсинга; анализы должны охватывать эти регионы.
• ·Она отличается от МЕТ-амплификации и интерпретируется отдельно.
• ·Капматиниб и тепотиниб одобрены; Периферические отеки являются частым эффектом.