Изменения RET при раке: слияния и активирующие мутации

RET Fusions

Слияние соединяет киназный домен RET с геном-партнером, обычно KIF5B или CCDC6 при раке легких и CCDC6 или NCOA4 при папиллярном раке щитовидной железы. Партнер управляет экспрессией и димеризацией, активируя киназу.

Слияния RET встречаются примерно в 1-2 процентах немелкоклеточного рака легких и примерно в 10-20 процентах папиллярного рака щитовидной железы и, как правило, являются взаимоисключающими с другими факторами.

Активация мутаций RET

Медуллярный рак щитовидной железы характеризуется точечными мутациями в RET, чаще всего в кодоне 634 (в богатом цистеином домене) или M918T (в киназном домене). Это разные молекулярные события от слияний.

Зародышевые мутации RET вызывают множественную эндокринную неоплазию типа 2 (MEN2), наследственный синдром, поэтому мутация RET при медуллярном раке щитовидной железы поднимает конкретный вопрос о том, является ли она зародышевой линией.

Обнаружение

Слияния RET лучше всего обнаруживаются с помощью секвенирования следующего поколения на основе РНК, поскольку панели ДНК могут пропускать точки разрыва в больших интронах, или с помощью флуоресцентной гибридизации in-situ с разрывом. Точечные мутации RET выявляются с помощью секвенирования ДНК.

Тест, направленный на точечные мутации, не будет надежно обнаруживать слияния и наоборот, поэтому дизайн анализа должен соответствовать клиническому вопросу.

Селективные ингибиторы RET

Селперкатиниб и пралсетиниб являются мощными селективными ингибиторами RET, одобренными для лечения RET-позитивного рака легких и щитовидной железы, а также для RET-мутантного медуллярного рака щитовидной железы. Частота ответов высока как при заболеваниях, вызванных слиянием, так и мутациями.

Старые ингибиторы мультикиназы (кабозантиниб, вандетаниб) также обладают активностью RET, но обладают большей нецелевой токсичностью. Приобретенная устойчивость к селективным ингибиторам может возникать в результате мутаций RET на переднем конце растворителя или обхода передачи сигналов.

Примечания по интерпретации

Отчет RET должен отличать слияние от точечной мутации, а в случае медуллярного рака щитовидной железы соматическая мутация RET должна побуждать к рассмотрению вопросов тестирования зародышевой линии и семейных последствий.

Личность партнера по слиянию RET заслуживает регистрации, хотя селективные ингибиторы активны у всех партнеров.

Ключевые выводы

• ·Слияния RET вызывают разновидность рака легких и щитовидной железы; Точечные мутации RET вызывают медуллярный рак щитовидной железы.
• ·Зародышевые мутации RET вызывают MEN2, поэтому соматические данные могут поднять вопрос о наследственном риске.
• ·Для слияний необходимо секвенирование РНК или FISH; точечные мутации требуют секвенирования ДНК.
• ·Селперкатиниб и пралсетиниб эффективны против рака RET, вызванного как слиянием, так и мутацией.