Перестройки ROS1 при раке легких: редкий, но целевой фактор

Слияние и его эффект

Реаранжировка соединяет киназную область ROS1 с геном-партнером, чаще всего CD74, EZR, SDC4 или SLC34A2. Гибридный белок конститутивно активен и передает сигналы через пути RAS-MAPK, PI3K и JAK-STAT.

ROS1 не имеет известного физиологического лиганда у человека, поэтому слияние представляет собой усиление новой онкогенной активности, а не усиление нормальной.

Связь с ALK

Киназные домены ROS1 и ALK имеют существенное сходство последовательностей, поэтому кризотиниб, энтректиниб и лорлатиниб обладают активностью против обоих. Однако некоторые ALK-селективные препараты, такие как алектиниб, не активны в отношении ROS1.

Гены являются отдельными, и опухоль тестируется для каждого; положительный результат ALK ничего не говорит о ROS1 и наоборот.

Обнаружение

Иммуногистохимия ROS1 представляет собой чувствительный метод скрининга, но имеет более низкую специфичность, чем для ALK, поэтому положительные результаты обычно подтверждаются флуоресцентной гибридизацией in-situ или секвенированием следующего поколения на основе РНК.

Секвенирование РНК хорошо подходит для ROS1, поскольку множество возможных партнеров и точек останова трудно уловить только с помощью панелей ДНК.

Лечение и резистентность

Кризотиниб и энтректиниб являются признанными вариантами первой линии, при этом энтректиниб и лорлатиниб обеспечивают лучшее воздействие на центральную нервную систему. Репотректиниб — это новый ингибитор ROS1, разработанный для сохранения активности в отношении распространенных мутаций резистентности.

Мутация ROS1 G2032R, связанная с растворителем, является частой причиной приобретенной резистентности и не покрывается кризотинибом или энтректинибом, что влияет на выбор последующей терапии.

Примечания по интерпретации

В отчете ROS1 должен быть указан метод подтверждения и, если возможно, партнер по слиянию. Положительный результат только иммуногистохимии обычно считается предварительным до тех пор, пока не будет подтвержден.

Слияния ROS1, как правило, являются взаимоисключающими с другими факторами, вызывающими рак легких.

Ключевые выводы

• ·Слияния ROS1 встречаются в 1-2 процентах случаев немелкоклеточного рака легких и создают конститутивно активную киназу.
• ·ROS1 похож на ALK, и некоторые лекарства охватывают оба, но это отдельный ген, тестируемый отдельно.
• ·Иммуногистохимическое исследование ROS1 требует подтверждения с помощью FISH или секвенирования РНК.
• ·Мутация G2032R вызывает устойчивость к кризотинибу и энтректинибу; репоректиниб нацелен на него.