Объяснение слияний NTRK: мишень, не зависящая от опухоли

Что такое NTRK Fusion

Гены NTRK1, NTRK2 и NTRK3 кодируют рецепторные тирозинкиназы TRKA, TRKB и TRKC, которые в норме реагируют на факторы роста нейротрофинов в нервной системе.

Хромосомная перестройка приводит к слиянию киназного домена гена NTRK с партнером, таким как ETV6, LMNA или TPM3. Партнер обеспечивает постоянную экспрессию и димеризацию, поэтому киназа TRK постоянно активна.

Где они происходят

Слияния NTRK присутствуют менее чем в 1 проценте распространенных видов рака у взрослых, таких как рак легких, колоректальный рак и рак молочной железы, но они высоко распространены, часто более 90 процентов, в некоторых редких опухолях: инфантильной фибросаркоме, клеточной и смешанной врожденной мезобластной нефроме, секреторной карциноме молочной железы и слюнной железы (аналог секреторной карциномы молочной железы).

Это разделение означает, что стратегия тестирования различается: почти наверняка в редких опухолях, иголка в стоге сена в обычных.

Обнаружение

Иммуногистохимия Pan-TRK является разумным методом скрининга с оговорками: нормальные пятна нервной ткани, а некоторые партнеры по слиянию дают слабые или необычные картины. Секвенирование нового поколения на основе РНК является наиболее надежным методом, позволяющим идентифицировать партнера.

Панели ДНК могут пропускать слияния NTRK, особенно NTRK2 и NTRK3 с точками разрыва в крупных интронах, поэтому отрицательный результат только по ДНК не исключает слияния.

Ингибиторы TRK

Ларотректиниб и энтректиниб одобрены для лечения солидных опухолей с положительным слиянием NTRK независимо от происхождения, с высокой частотой ответа для всех типов опухолей и хорошей активностью энтректиниба в отношении центральной нервной системы. Наблюдаются головокружение, увеличение веса и, в случае энтректиниба, некоторые нарушения со стороны сердца.

Приобретенная резистентность возникает в результате вторичных мутаций киназного домена NTRK, особенно мутаций растворителя и привратника, для покрытия которых предназначены ингибиторы следующего поколения селитректиниб и репотректиниб.

Примечания по интерпретации

Результат NTRK должен подтверждать подлинное слияние (идентифицирован партнер, внутри рамки, сохранен киназный домен), а не точечную мутацию NTRK или нефункциональную перегруппировку, на которые нельзя воздействовать таким же образом.

При распространенном раке с другим уже идентифицированным сильным драйвером слияние NTRK маловероятно, и любой слабый сигнал требует подтверждения.

Ключевые выводы

• ·Слияния NTRK1/2/3 создают конститутивно активный драйвер киназы TRK.
• ·Редко при распространенных раковых заболеваниях, почти универсальна при детской фибросаркоме и секреторных карциномах.
• ·Секвенирование РНК является наиболее надежным методом обнаружения; Панели ДНК и иммуногистохимия имеют «слепые пятна».
• ·Ларотректиниб и энтректиниб одобрены для лечения опухолей; Ингибиторы следующего поколения нацелены на устойчивость.