Изменения FGFR при раке: слияния, мутации и амплификации

Семейство рецепторов

От FGFR1 до FGFR4 связываются факторы роста фибробластов, димеризуются и активируются RAS-MAPK, PI3K-AKT и другие пути. Альтернативный сплайсинг лиганд-связывающего домена (изоформы IIIb и IIIc) настраивает на лиганды, на которые реагирует каждый рецептор.

Рецепторы играют роль в развитии, заживлении ран и метаболизме фосфатов, что имеет отношение к побочным эффектам их блокирования.

Наиболее действенные изменения

Слияния и перестройки FGFR2 рецидивируют при внутрипеченочной холангиокарциноме (около 10–15 процентов) и хорошо реагируют на ингибиторы FGFR. Изменения, которые усекают C-конец FGFR2, будь то путем слияния, бессмысленной мутации или мутации со сдвигом рамки считывания, по-видимому, являются объединяющим действенным признаком.

Мутации, активирующие FGFR3, и слияния FGFR3-TACC3 часто встречаются при уротелиальном раке (мочевого пузыря), где ингибитор FGFR эрдафитиниб одобрен для чувствительных изменений.

Амплификации менее предсказуемы

Амплификация FGFR1 происходит при плоскоклеточном раке легких и некоторых видах рака молочной железы, а амплификация FGFR2 — при раке желудка. Однако ответ на ингибиторы FGFR в амплифицированных опухолях был непостоянным, вероятно, потому, что амплификация не всегда означает, что рецептор является доминирующим драйвером.

Уровень числа копий и факт сверхэкспрессии рецепторного белка влияют на вероятность положительного эффекта.

Ингибиторы и их эффекты

К одобренным ингибиторам FGFR относятся пемигатиниб и футибатиниб при холангиокарциноме, слитой с FGFR2, и эрдафитиниб при уротелиальном раке, измененном FGFR. Классовые эффекты включают гиперфосфатемию (из-за блокирования передачи сигналов FGF23), изменения ногтей и кожи, а также эффекты на сетчатке.

Приобретенная резистентность обычно возникает в результате вторичных мутаций киназного домена FGFR, особенно мутаций «привратника», что приводит к разработке ковалентных ингибиторов следующего поколения.

Примечания по интерпретации

В отчете о FGFR должен быть указан ген, тип изменения (слияние, мутация, амплификация) и, в случае мутаций, точное изменение, поскольку только специфические изменения считаются чувствительными.

Слияния лучше всего подтверждаются с помощью секвенирования на основе РНК, и для одобренных лекарственных средств применяется определенный список соответствующих изменений.

Ключевые выводы

• ·Наиболее эффективными являются слияния FGFR2 (холангиокарцинома) и изменения FGFR3 (мочевой пузырь).
• ·Усечение С-конца FGFR2, по-видимому, является объединяющим целенаправленным признаком.
• ·Амплификация FGFR1/2 не является постоянным предиктором пользы ингибитора.
• ·Гиперфосфатемия является классовым эффектом; мутации привратника вызывают приобретенную устойчивость.