Перестройки ALK при раке легких: слияния и их ингибиторы

Что такое ALK Fusion

Хромосомная перестройка соединяет 3'-часть ALK, содержащую киназный домен, с 5'-частью гена-партнера. При раке легких наиболее распространенным партнером является EML4, и в зависимости от точки останова существует несколько вариантов EML4-ALK.

Партнер предоставляет промотор и часто домен димеризации, поэтому слитый белок экспрессируется постоянно, а киназа включается без лиганда.

У кого это есть

Перестройки ALK обнаруживаются примерно в 3–5 процентах случаев немелкоклеточного рака легких, обычно аденокарциномы, и чаще встречаются у более молодых пациентов и никогда не куривших или мало куривших.

Они по существу всегда являются взаимоисключающими с мутациями EGFR и KRAS.

Методы обнаружения

Статус ALK можно оценить с помощью флуоресцентной гибридизации in-situ (разрывающиеся зонды), с помощью иммуногистохимии для аномально экспрессируемого белка ALK, с помощью секвенирования следующего поколения на основе РНК или с помощью секвенирования ДНК, которое охватывает интронные точки разрыва.

Иммуногистохимия является хорошим методом проверки; Секвенирование РНК особенно полезно, поскольку панели ДНК могут пропускать слияния с точками разрыва в больших интронах.

Поколения ингибиторов

Кризотиниб был первым ингибитором АЛК. Препараты второго поколения (алектиниб, бригатиниб, церитиниб) более эффективны, обладают лучшей активностью в отношении центральной нервной системы и в настоящее время являются частым выбором первой линии. Лорлатиниб, ингибитор третьего поколения, охватывает многие мутации резистентности и обладает сильным проникновением в мозг.

Устойчивость возникает в результате вторичных мутаций киназного домена ALK, увеличения числа копий ALK или активации обходных путей; образец помогает направить следующий ингибитор.

Примечания по интерпретации

Положительный результат ALK должен указывать метод и, если известно, партнера по слиянию и вариант, поскольку некоторые варианты EML4-ALK связаны с различной длительностью ответа.

Один отрицательный анализ с ограниченным охватом контрольных точек не исключает полностью слияние, когда клинические подозрения высоки.

Ключевые выводы

• ·Слияния ALK (обычно EML4-ALK) создают конститутивно активный драйвер киназы.
• ·Они встречаются в 3-5 процентах случаев немелкоклеточного рака легких, часто у никогда не куривших.
• ·Для обнаружения используют FISH, иммуногистохимию или секвенирование РНК/ДНК, каждый из которых имеет свои компромиссы.
• ·Ингибиторы второго и третьего поколения (алектиниб, лорлатиниб) направлены на борьбу с резистентностью и заболеваниями головного мозга.