Сравнение поколений ингибиторов ALK: кризотиниб и лорлатиниб

Первое поколение: кризотиниб

Кризотиниб был разработан как ингибитор MET, а также ингибирует ALK и ROS1. Он связывает АТФ-карман киназы ALK и блокирует передачу сигналов от слитого белка. Он превосходит химиотерапию при ALK-положительном раке легких, но оказывает умеренное воздействие на центральную нервную систему, поэтому рецидивы головного мозга являются обычным явлением.

Резистентные мутации в киназном домене ALK и обход передачи сигналов обычно возникают в течение года.

Второе поколение: более мощное, лучшая ЦНС

Алектиниб, бригатиниб и церитиниб более эффективны против ALK и многих мутаций, устойчивых к кризотинибу, и они достигают более высоких концентраций препарата в мозге. В исследованиях первой линии (например, ALEX) алектиниб обеспечивал более длительную выживаемость без прогрессирования заболевания и меньшее количество прогрессий со стороны ЦНС, чем кризотиниб.

У каждого препарата второго поколения все еще есть пробелы: определенные мутации устойчивости, в частности ALK G1202R, снижают их активность.

Третье поколение: Лорлатиниб

Лорлатиниб представляет собой компактный макроцикл, предназначенный для широкого ингибирования ALK, включая G1202R и сложные мутации, и он хорошо проникает в центральную нервную систему. При использовании препарата первой линии (CROWN) он обеспечил самую длительную выживаемость без прогрессирования заболевания среди ингибиторов ALK.

Его широкая активность сопровождается характерными побочными эффектами — гиперлипидемией, увеличением веса, отеками и нейрокогнитивными изменениями или изменениями настроения — которые требуют мониторинга и корректировки дозы.

Выбор и последовательность

Ингибиторы второго или третьего поколения теперь обычно являются первым выбором. После прогрессирования профиль мутации резистентности, полученный из ткани или циркулирующей опухолевой ДНК, определяет, может ли помочь другой ингибитор ALK, поскольку определенные мутации чувствительны или устойчивы к конкретным лекарствам.

Сложные (множественные) мутации ALK и механизмы обхода ограничивают количество полезных линий ингибирования ALK.

Лекарственная токсичность и практический мониторинг

Алектиниб, как правило, лучше всего переносится из сильнодействующих вариантов; основной контроль - ферменты печени, билирубин, креатинкиназа и реже - замедление сердечного ритма. Бригатиниб несет в себе небольшой риск ранних проблем с дыханием в первую неделю, поэтому его начинают с низкой дозы, а затем увеличивают. Метаболические и нейропсихиатрические эффекты лорлатиниба требуют проведения липидных анализов, проверки веса и артериального давления, а также прямого разговора о настроении и концентрации с последующим снижением дозы, если они появятся.

Поскольку эти препараты принимаются годами, различия в переносимости усугубляются. Их отбор и секвенирование позволяют сбалансировать ожидаемый контроль заболевания с профилем побочных эффектов, с которым человек может жить, о прогрессировании которого сообщает обнаруженная специфическая мутация устойчивости.

Ключевые выводы

• ·Все ингибиторы ALK блокируют АТФ-карман слитой киназы; поколения различаются по силе действия и охвату ЦНС.
• ·Алектиниб и бригатиниб второго поколения превосходят кризотиниб первой линии, особенно при заболеваниях головного мозга.
• ·Лорлатиниб охватывает самый широкий диапазон мутаций резистентности, включая G1202R, с отчетливым профилем токсичности.