Как действуют селективные ингибиторы RET: селперкатиниб и пралсетиниб

Два способа активации RET

Слияние RET соединяет киназный домен RET с партнером, который вызывает димеризацию и постоянную активность; они встречаются примерно в 1–2% случаев немелкоклеточного рака легких, а также некоторых видов рака щитовидной железы и других видов рака. Точечная мутация RET (например, M918T) напрямую активирует рецептор и является классической причиной медуллярного рака щитовидной железы, спорадического и наследственного.

Оба механизма непрерывно оставляют сигнализацию киназы RET через RAS-MAPK и PI3K-AKT.

Почему «выборочный» имеет значение

Старые препараты, такие как кабозантиниб и вандетаниб, ингибируют RET, а также VEGFR2 и другие киназы, поэтому их доза ограничена гипертонией, кровотечением, синдромом «кисть-нога» и другими нецелевыми эффектами, а охват RET является неполным.

Селперкатиниб и пралсетиниб были созданы для мощного ингибирования RET, в значительной степени сохраняя при этом VEGFR2. Это обеспечивает более полное ингибирование мишени при переносимой дозе, лучшую скорость ответа и значимую активность центральной нервной системы.

Активность

В регистрационных исследованиях (LIBRETTO-001 для селперкатиниба, ARROW для пралсетиниба) общий уровень ответа при RET-слиятельно-положительном раке легкого составлял примерно 60-85% в зависимости от предшествующего лечения, с устойчивыми ответами и внутричерепной активностью. Частота ответов при медуллярном раке щитовидной железы с мутацией RET также была высокой.

Как и в случае с другими таргетными препаратами, это исследуемые группы населения, отобранные с помощью валидированного теста RET; точное изменение и клинический контекст по-прежнему имеют значение.

Сопротивление

Целевая устойчивость включает мутации RET на переднем фронте растворителя (G810C/S/R), которые ухудшают связывание лекарственного средства. Сообщалось о нецелевой резистентности за счет амплификации MET, изменений KRAS или BRAF и приобретенных слияний.

Ингибиторы RET следующего поколения, предназначенные для покрытия мутаций на фронте растворителя, находятся в разработке.

Дозирование и мониторинг

Оба являются устными. Селперкатиниб принимают два раза в день в зависимости от массы тела; Пралсетиниб принимают один раз в день, и на его всасывание влияет прием пищи, поэтому его принимают натощак. Оба взаимодействуют с модуляторами CYP3A и препаратами, снижающими кислотность.

Мониторинг по всему классу охватывает артериальное давление, поскольку гипертония, возникающая во время лечения, является обычным явлением, и ферменты печени, и - поскольку ингибирование RET ухудшает заживление ран - паузу перед запланированной операцией. Пралсетиниб дополнительно требует внимания к показателям крови и любым новым респираторным симптомам из-за сигнала пневмонита, тогда как проверка интервала QT является стандартной для селперкатиниба.

Ключевые выводы

• ·RET активируется путем слияний (в основном легких) или точечных мутаций (медуллярная щитовидная железа); оба управляют постоянной передачей сигналов киназы.
• ·Селперкатиниб и пралсетиниб избирательно ингибируют RET, сохраняя VEGFR2 и улучшая переносимость и охват ЦНС.
• ·Мутации растворителя RET и обходные пути, такие как устойчивость к MET.