Как действуют ларотректиниб и энтректиниб: ингибиторы слияния TRK

Что производит синтез NTRK

Слияние генов NTRK объединяет кодирующую киназу часть NTRK1, NTRK2 или NTRK3 с несвязанным геном-партнером. Партнер обычно предоставляет домен димеризации и постоянно активный промотор, поэтому образующийся слитый белок TRK непрерывно передает сигнал по путям, включая RAS-MAPK, PI3K-AKT и PLCγ.

Такое слияние, если оно присутствует, обычно является доминирующим фактором развития этой опухоли, поэтому его блокирование может вызывать реакции независимо от ткани происхождения.

Как лекарства подавляют это

И ларотректиниб, и энтректиниб связывают АТФ-карман киназного домена TRK и останавливают его фосфорилирование нижестоящих мишеней. Ларотректиниб обладает высокой селективностью в отношении трех киназ TRK. Энректиниб также ингибирует ROS1 и ALK и был разработан для проникновения в центральную нервную систему.

Сообщаемые общие показатели ответа на слияние-позитивные опухоли высоки (приблизительно 55-75%), причем ответы часто долговечны, но в исследованиях были объединены многие редкие типы опухолей, и количество каждого типа невелико.

Тестирование – это ворота

Слияния NTRK редки при распространенных раковых заболеваниях (менее 1%) и почти универсальны при некоторых редких (детская фибросаркома, секреторная карцинома). Для обнаружения используются секвенирование на основе РНК, панели ДНК, охватывающие интронные точки разрыва, или иммуногистохимия пан-TRK в качестве скрининга. У каждого метода есть свои «слепые пятна», и важно подтверждение истинного слияния (а не только точечной мутации или амплификации NTRK).

Маркировка «опухоль-агностик» не означает, что все слияющие опухоли ведут себя одинаково.

Сопротивление

Устойчивость к мишени возникает за счет мутаций в киназном домене TRK - мутаций растворителя, привратника и xDFG - которые блокируют связывание лекарственного средства. Ингибиторы TRK следующего поколения (селитректиниб, репотректиниб) были разработаны для преодоления этих проблем.

Также возникает нецелевое сопротивление за счет активации обходного пути, такого как MET или KRAS.

Дозировка и класс побочных эффектов

Оба препарата назначаются перорально и принимаются непрерывно до прогрессирования или непереносимости: энтректиниб один раз в день и ларотректиниб два раза в день; Существуют дозировки в зависимости от веса и педиатрические препараты, поскольку эти слияния часто встречаются в некоторых детских опухолях. Ни один из них не является цитотоксическим препаратом, и подавление функции костного мозга не является характерной особенностью.

Классовые эффекты частично возникают из-за блокирования нормальной передачи сигналов TRK в нервной системе: головокружение, неустойчивая походка, покалывание и когнитивные изменения или изменения настроения, которые зависят от дозы и часто улучшаются при уменьшении дозы. Прибавка в весе и повышение активности печеночных ферментов отслеживаются во всем классе, а энтректиниб способствует удлинению интервала QT и задержке жидкости при снижении сердечной функции. Резкая остановка может вызвать временное обострение боли.

Ключевые выводы

• ·Слияния NTRK создают постоянно активную киназу TRK, которая обычно является основным драйвером опухоли.
• ·Ларотректиниб и энтректиниб блокируют эту киназу и одобрены на основании статуса слияния, а не типа опухоли.
• ·Мутации киназного домена вызывают резистентность к мишени; Ингибиторы TRK следующего поколения нацелены на них.