KIT وPDGFRA في أورام الجهاز الهضمي

محركان حصريان بشكل متبادل

حوالي 75 إلى 80 بالمائة من أورام انسجة الجهاز الهضمي لديها طفرة KIT منشطة، وحوالي 10 بالمائة لديها طفرة PDGFRA منشطة. لم يتم العثور على الاثنين معًا أبدًا، حيث يقوم كلاهما بتنشيط نفس الإشارة في اتجاه مجرى النهر.

الأورام المتبقية، التي تسمى تاريخيًا GIST من النوع البري، مدفوعة بآليات أخرى مثل نقص SDH، أو فقدان NF1، أو طفرة BRAF، وتتصرف بشكل مختلف.

لماذا يعتبر الإكسون مهمًا

تعد طفرات KIT exon 11 (مجال الغشاء المجاور) هي الأكثر شيوعًا وتستجيب بشكل أفضل للجرعة القياسية من إيماتينيب. تستجيب طفرات KIT exon 9 (المجال خارج الخلية)، النموذجية لـ GIST في الأمعاء الدقيقة، بشكل أفضل لجرعة أعلى من إيماتينيب.

إن طفرة PDGFRA D842V في إكسون 18 مقاومة في المقام الأول للإيماتينيب ومعظم مثبطات التيروزين كيناز الأخرى، ولكنها تستجيب للأفابريتينيب، الذي تم تطويره خصيصًا له. إن تحديده قبل العلاج يتجنب دواء الخط الأول غير الفعال.

خط تسلسل العلاج

يعتبر Imatinib هو الخط الأول لمعظم GIST المتحولة لـ KIT. عند التقدم، يتم استخدام سونيتينيب ثم ريجورافينيب، ويتم اعتماد عقار ريبريتينيب للخطوط اللاحقة. ولكل منها ملف تعريف مختلف للتغطية ضد الطفرات الثانوية.

يتم توجيه الإيماتينيب المساعد بعد الجراحة بخطر التكرار وحالة الطفرة، حيث أن الأنماط الجينية غير الحساسة للإيماتينيب تكتسب القليل منه.

المقاومة المكتسبة

تتطور مقاومة الإيماتينيب عادةً من خلال طفرات KIT الثانوية في جيب ربط ATP (الإكسونات 13 و14) أو حلقة التنشيط (الإكسونات 17 و18). تغطي الأدوية اللاحقة المختلفة طفرات ثانوية مختلفة، ويمكن للورم الواحد أن يؤوي عدة نسائل فرعية مقاومة في آفات مختلفة.

هذا التجانس هو أحد الأسباب التي تجعل أدوية الخط اللاحق ذات تغطية الطفرة الثانوية الواسعة، وإعادة الخزعة أو DNA الورمي المنتشر عند التقدم، مفيدة.

ملاحظات التفسير

يوصى بإجراء اختبار التحول بشكل أساسي لجميع أنواع GIST قبل العلاج الجهازي، لأن النمط الجيني يغير كلاً من اختيار الدواء والجرعة.

النتيجة الإيجابية للكيمياء المناعية KIT (CD117) تدعم التشخيص ولكنها لا تحدد الطفرة أو إكسونها، الأمر الذي يتطلب التسلسل.

الوجبات السريعة الرئيسية

• ·يتم تشغيل معظم GIST بواسطة طفرة تنشيطية حصرية متبادلة في KIT أو PDGFRA.
• ·يستجيب KIT exon 11 جيدًا للإيماتينيب القياسي؛ إكسون 9 يحتاج إلى جرعة أعلى.
• ·PDGFRA D842V يقاوم إيماتينيب لكنه يستجيب لأفابريتينيب، لذلك يجب تحديده أولاً.
• ·تتم المقاومة المكتسبة عن طريق طفرات KIT الثانوية، وغالبًا ما تكون غير متجانسة بين الآفات.