BET ব্রোমোডোমেন ইনহিবিটরস: ট্রান্সক্রিপশনাল অ্যাডিকশন টার্গেটিং

Acetyl মার্ক পড়া

হিস্টোন অ্যাসিটিলেশন, অ্যাসিটাইলট্রান্সফেরেস দ্বারা যোগ করা এবং ডিসিটাইলেসেস দ্বারা অপসারণ, ক্রোমাটিনকে আলগা করে এবং ব্রোমোডোমেন প্রোটিনের জন্য ডকিং সাইট তৈরি করে। BRD4 এই সাইটগুলিকে আবদ্ধ করে এবং ইতিবাচক ট্রান্সক্রিপশন প্রসারণ ফ্যাক্টর P-TEFb নিয়োগ করে, বিরতি দেওয়া RNA পলিমারেজ II প্রকাশ করে যাতে ট্রান্সক্রিপশন এগিয়ে যায়।

বর্ধকদের বৃহৎ ক্লাস্টার দ্বারা নিয়ন্ত্রিত জিন, তথাকথিত সুপার-বর্ধক, বিশেষ করে BRD4 এর উপর নির্ভরশীল, যে কারণে BET নিষেধাজ্ঞা অগ্রাধিকারমূলকভাবে উচ্চ বর্ধক-চালিত জিনের একটি উপসেটের অভিব্যক্তিকে কমিয়ে দেয়।

কেন তারা বিকশিত হয়েছিল

টুল যৌগ JQ1 দেখিয়েছে যে BRD4 স্থানচ্যুত করা NUT মিডলাইন কার্সিনোমা, মাল্টিপল মাইলোমা এবং তীব্র লিউকেমিয়ার মডেলগুলিতে MYC ট্রান্সক্রিপশনকে দমন করে। বিইটি ইনহিবিটারগুলি এক্সট্রাক্রোমোসোমাল-ডিএনএ হাবগুলিকেও ছড়িয়ে দেয় যা কিছু টিউমার অনকোজিনকে সহ-প্রশস্ত করতে এবং সহ-প্রকাশ করতে ব্যবহার করে।

এটি MYC কে পরোক্ষভাবে টার্গেট করার জন্য একটি যুক্তি দিয়েছে, যেহেতু MYC নিজেই ড্রাগ করা খুব কঠিন।

ক্লিনিকাল বাস্তবতা

একাধিক BET ইনহিবিটর হেমাটোলজিকাল এবং কঠিন ক্যান্সারে পরীক্ষায় প্রবেশ করেছে। একক-এজেন্ট কার্যকলাপ সাধারণত পরিমিত হয়েছে এবং থ্রম্বোসাইটোপেনিয়া এবং গ্যাস্ট্রোইনটেস্টাইনাল প্রভাব সহ ডোজ-সীমিত বিষাক্ততা বিকাশকে বাধাগ্রস্ত করেছে।

বর্তমান প্রচেষ্টাগুলি সংমিশ্রণ, আরও নির্বাচনী যৌগ এবং অবক্ষয়কারী অণুগুলির উপর ফোকাস করে। বর্তমানে কোন বিইটি ইনহিবিটর একটি স্ট্যান্ডার্ড অফ কেয়ার ক্যান্সার থেরাপি নয়।

যেখানে BET নিষেধাজ্ঞা এখনও আশাব্যঞ্জক দেখাচ্ছে

সবচেয়ে স্পষ্ট সংকেত NUT কার্সিনোমাতে পাওয়া গেছে, এটি একটি বিরল ক্যান্সার যা একটি BRD4-NUT ফিউশন দ্বারা সংজ্ঞায়িত করা হয়েছে যেখানে ড্রাগ সরাসরি ড্রাইভারের বিরোধিতা করে এবং মায়লোফাইব্রোসিসে, যেখানে BET ইনহিবিটর পেলাব্রেসিবকে শেষ পর্যায়ের ট্রায়ালে রুক্সোলিটিনিবের সাথে একত্রিত করা হয়েছে। এই সংকীর্ণ প্রসঙ্গগুলি সাধারণ পাঠের সাথে মানানসই যে বিইটি ইনহিবিটারগুলি সবচেয়ে ভাল কাজ করে যেখানে একটি টিউমার অস্বাভাবিকভাবে বর্ধক-আসক্ত হয়।

দ্বিতীয়-প্রজন্মের পদ্ধতির লক্ষ্য থেরাপিউটিক উইন্ডোকে প্রশস্ত করা: BRD4 এর একক ব্রোমোডোমেনের জন্য বাছাই করা ইনহিবিটর, এবং BET প্রোটিন ডিগ্রেডার যা প্রোটিনকে সম্পূর্ণরূপে সরিয়ে দেয় এবং মডেলগুলিতে গভীর লক্ষ্য দমন দেখায়। এগুলি প্রথম প্রজন্মকে সীমিত থ্রম্বোসাইটোপেনিয়াকে কাটিয়ে উঠতে পারে কিনা তা এখনও পরীক্ষা করা হচ্ছে।

কী টেকওয়েজ

• ·বিইটি প্রোটিন হিস্টোন অ্যাসিটিলেশন পড়ে এবং ট্রান্সক্রিপশন প্রসারিত করে, বিশেষ করে সুপার-বর্ধকগুলিতে।
• ·BET ইনহিবিটরগুলি MYC-এর মতো বর্ধক-চালিত অনকোজিনগুলিকে দমন করে এবং ecDNA ট্রান্সক্রিপশন হাবগুলিকে ব্যাহত করে।
• ·এখন পর্যন্ত ক্লিনিকাল কার্যকলাপ পরিমিত একক-এজেন্ট প্রভাব এবং বিষাক্ততার দ্বারা সীমাবদ্ধ।