নির্বাচনী RET ইনহিবিটারগুলি কীভাবে কাজ করে: সেলপারকাটিনিব এবং প্রালসেটিনিব

দুটি উপায়ে RET সক্রিয় করা হয়েছে

একটি RET ফিউশন RET kinase ডোমেনে যোগদান করে এমন একটি অংশীদারের সাথে যেটি dimerisation এবং স্থির কার্যকলাপকে জোর করে; এগুলি প্রায় 1-2% নন-স্মল-সেল ফুসফুসের ক্যান্সার এবং কিছু থাইরয়েড এবং অন্যান্য ক্যান্সারে ঘটে। একটি RET পয়েন্ট মিউটেশন (উদাহরণস্বরূপ M918T) সরাসরি রিসেপ্টরকে সক্রিয় করে এবং এটি মেডুলারি থাইরয়েড ক্যান্সারের ক্লাসিক ড্রাইভার, বিক্ষিপ্ত এবং বংশগত।

উভয় প্রক্রিয়াই RAS-MAPK এবং PI3K-AKT এর মাধ্যমে ক্রমাগত RET kinase সংকেত ছেড়ে দেয়।

কেন 'সিলেক্টিভ' ব্যাপার

পুরানো ওষুধ যেমন ক্যাবোজ্যান্টিনিব এবং ভ্যানডেটানিব RET কে বাধা দেয় তবে VEGFR2 এবং অন্যান্য কাইনেসও, তাই তাদের ডোজ উচ্চ রক্তচাপ, রক্তপাত, হাত-পা সিন্ড্রোম এবং অন্যান্য অফ-টার্গেট প্রভাব দ্বারা সীমিত, এবং RET কভারেজ অসম্পূর্ণ।

সেলপারক্যাটিনিব এবং প্রালসেটিনিব RET কে শক্তিশালীভাবে প্রতিরোধ করার জন্য তৈরি করা হয়েছিল যখন VEGFR2 কে বড় করে বাঁচিয়েছিল। এটি একটি সহনীয় ডোজ, ভাল প্রতিক্রিয়া হার, এবং অর্থপূর্ণ কেন্দ্রীয় স্নায়ুতন্ত্রের কার্যকলাপে পূর্ণ লক্ষ্য প্রতিরোধের অনুমতি দেয়।

কার্যকলাপ

রেজিস্ট্রেশন ট্রায়ালগুলিতে (সেলপারকাটিনিবের জন্য LIBRETTO-001, প্রালসেটিনিবের জন্য ARROW), RET ফিউশন-পজিটিভ ফুসফুসের ক্যান্সারে সামগ্রিক প্রতিক্রিয়ার হার মোটামুটি 60-85% ছিল পূর্বের চিকিত্সার উপর নির্ভর করে, টেকসই প্রতিক্রিয়া এবং ইন্ট্রাক্রানিয়াল কার্যকলাপ সহ। RET-মিউট্যান্ট মেডুলারি থাইরয়েড ক্যান্সারে প্রতিক্রিয়া হারও বেশি ছিল।

অন্যান্য লক্ষ্যযুক্ত ওষুধের মতো, এগুলি একটি বৈধ RET পরীক্ষা দ্বারা নির্বাচিত ট্রায়াল জনসংখ্যা; সঠিক পরিবর্তন এবং ক্লিনিকাল প্রসঙ্গ এখনও গুরুত্বপূর্ণ।

প্রতিরোধ

অন-টার্গেট রেজিস্ট্যান্সের মধ্যে রয়েছে RET সলভেন্ট-ফ্রন্ট মিউটেশন (G810C/S/R) যা ওষুধের বাঁধনকে ক্ষতিগ্রস্ত করে। MET পরিবর্ধন, KRAS বা BRAF পরিবর্তন, এবং অর্জিত ফিউশনের মাধ্যমে অফ-টার্গেট প্রতিরোধের রিপোর্ট করা হয়েছে।

দ্রাবক-সামনের মিউটেশনগুলিকে কভার করার উদ্দেশ্যে পরবর্তী প্রজন্মের RET ইনহিবিটরগুলি বিকাশের পথে রয়েছে।

ডোজ এবং মনিটরিং

উভয়ই মৌখিক। Selpercatinib শরীরের ওজন দ্বারা দৈনিক দুবার ডোজ করা হয়; pralsetinib প্রতিদিন একবার ডোজ করা হয় এবং এর শোষণ খাদ্য দ্বারা প্রভাবিত হয়, তাই এটি খালি পেটে নেওয়া হয়। উভয়ই CYP3A মডুলেটর এবং অ্যাসিড-হ্রাসকারী ওষুধের সাথে যোগাযোগ করে।

ক্লাস জুড়ে মনিটরিং রক্তচাপকে কভার করে, যেহেতু চিকিত্সা-আবির্ভাব উচ্চ রক্তচাপ সাধারণ, এবং যকৃতের এনজাইম, এবং - কারণ RET বাধা ক্ষত নিরাময়কে বাধা দেয় - পরিকল্পিত অস্ত্রোপচারের চারপাশে একটি বিরতি। নিউমোনাইটিস সিগন্যালের কারণে প্রালসেটিনিবের অতিরিক্ত রক্তের সংখ্যা এবং নতুন শ্বাসকষ্টের লক্ষণগুলির দিকে মনোযোগ দেওয়া প্রয়োজন, যখন কিউটি-ব্যবধান পরীক্ষাগুলি সেলপারক্যাটিনিবের সাথে আদর্শ।

কী টেকওয়েজ

• ·RET ফিউশন (বেশিরভাগ ফুসফুস) বা পয়েন্ট মিউটেশন (মেডুলারি থাইরয়েড) দ্বারা সক্রিয় হয়; উভয় ড্রাইভ ধ্রুবক kinase সংকেত.
• ·সেলপারক্যাটিনিব এবং প্রালসেটিনিব RETকে বেছে বেছে বাধা দেয়, VEGFR2কে বাঁচায় এবং সহনশীলতা এবং CNS-এর পৌঁছানোর উন্নতি করে।
• ·RET সলভেন্ট-ফ্রন্ট মিউটেশন এবং বাইপাস পাথওয়ে যেমন MET ড্রাইভ প্রতিরোধ।