কিভাবে আলপেলিসিব কাজ করে: PI3K আলফা আইসোফর্মকে লক্ষ্য করে

পাথওয়ে আলপেলিসিব বাধা দেয়

ক্লাস I PI3K ঝিল্লি লিপিড PIP2 কে PIP3 তে রূপান্তর করে, যা ঝিল্লিতে AKT নিয়োগ করে এবং এটিকে সক্রিয় করে, এমটিওআর এবং অন্যান্য প্রভাবকের মাধ্যমে বৃদ্ধি, বেঁচে থাকা এবং বিপাককে চালিত করে। PTEN প্রতিক্রিয়াটিকে বিপরীত করে। PIK3CA-অ্যাক্টিভেটিং মিউটেশন (হেলিকাল এবং কাইনেজ ডোমেনে হটস্পট) পাথওয়ে আউটপুট বাড়ায়।

Alpelisib p110-আলফা অনুঘটক সাবুনিটের ATP সাইটকে আবদ্ধ করে এবং লিপিড কিনেস বিক্রিয়াকে ব্লক করে।

কেন আইসোফর্ম সিলেক্টিভিটি

চারটি শ্রেণি I PI3K অনুঘটক আইসোফর্ম (আলফা, বিটা, ডেল্টা, গামা) স্বতন্ত্র ভূমিকা সহ। প্যান-পিআই3কে ইনহিবিটররা তাদের সকলকে ব্লক করে এবং স্পষ্টভাবে আরও ভাল কার্যকারিতা ছাড়াই বিষাক্ততা (ফুসকুড়ি, লিভারের এনজাইমের উচ্চতা, মেজাজের প্রভাব) দ্বারা সীমাবদ্ধ ছিল।

অ্যালপেলিসিব আইসোফর্মের উপর নিষেধাজ্ঞাকে কেন্দ্রীভূত করে যা PIK3CA মিউটেশনগুলি সক্রিয় করে, যা থেরাপিউটিক উইন্ডোকে উন্নত করে কিন্তু অন-টার্গেট বিপাকীয় প্রভাব দূর করে না।

হাইপারগ্লাইসেমিয়া প্রক্রিয়া-ভিত্তিক

PI3K-আলফা হল আইসোফর্ম যা ইনসুলিন সিগন্যালিং মধ্যস্থতা করে। এটিকে বাধা দিলে ইনসুলিন প্রতিরোধের সৃষ্টি হয়, রক্তের গ্লুকোজ বৃদ্ধি পায়; অগ্ন্যাশয় আরও ইনসুলিনের সাথে সাড়া দেয়, যা টিউমারে PI3K পুনরায় সক্রিয় করতে ফিড ফেরত দিতে পারে।

তাই হাইপারগ্লাইসেমিয়া প্রত্যাশিত, শুরু থেকেই পর্যবেক্ষণ করা হয় এবং মেটফর্মিন এবং অন্যান্য ব্যবস্থার মাধ্যমে পরিচালিত হয়। PI3K-আলফা ইনহিবিশনের পাশাপাশি কেটোজেনিক-ডায়েট এবং SGLT2-ইনহিবিটর কৌশলগুলিও অধ্যয়ন করা হচ্ছে এমন একটি কারণ।

রোগীর নির্বাচন এবং প্রতিরোধ

SOLAR-1 ট্রায়ালের সুবিধাটি PIK3CA মিউটেশন সহ টিউমারের মধ্যে সীমাবদ্ধ ছিল, টিউমার টিস্যুতে বা সঞ্চালিত টিউমার ডিএনএ সনাক্ত করা হয়েছিল, তাই একটি বৈধ পরীক্ষা প্রয়োজন। PTEN ক্ষতি, AKT1 বা অন্যান্য পাথওয়ে মিউটেশন এবং বিটা আইসোফর্ম বা আপস্ট্রিম রিসেপ্টরগুলির মাধ্যমে পুনরায় সক্রিয়করণের মাধ্যমে প্রতিরোধের বিকাশ ঘটে।

নতুন PI3K-আলফা ইনহিবিটরস এবং মিউট্যান্ট-সিলেক্টিভ এজেন্টের লক্ষ্য সহনশীলতা এবং স্থায়িত্ব উন্নত করা।

হাইপারগ্লাইসেমিয়া এবং অন্যান্য বিষাক্ততার ব্যবস্থাপনা

যেহেতু হাইপারগ্লাইসেমিয়া প্রত্যাশিত, উপবাস শুরু করার আগে গ্লুকোজ এবং HbA1c পরীক্ষা করা হয় এবং প্রথম সপ্তাহগুলিতে রক্তের গ্লুকোজ নিবিড়ভাবে পর্যবেক্ষণ করা হয়। মেটফর্মিন হ'ল চিকিত্সা-উত্থান হাইপারগ্লাইসেমিয়ার জন্য সাধারণ প্রথম চিকিত্সা, যদি এটি নিয়ন্ত্রণ না করা হয় তবে অতিরিক্ত এজেন্ট বা এন্ডোক্রিনোলজি রেফারেল সহ; গুরুতর উচ্চতা ড্রাগ রাখা প্রয়োজন. দুর্বলভাবে নিয়ন্ত্রিত প্রাক-বিদ্যমান ডায়াবেটিস একটি আপেক্ষিক contraindication।

অন্যান্য ডোজ-সীমিত বিষাক্ততা হল ফুসকুড়ি, যা প্রফিল্যাকটিক নন-সেডেটিং অ্যান্টিহিস্টামাইনগুলি হ্রাস করে। ডায়রিয়া, মুখের ঘা, বমি বমি ভাব এবং ক্লান্তি সাধারণ, এবং নিউমোনাইটিস বিরল। আলপেলিসিব প্রতিদিন একবার খাবারের সাথে নেওয়া হয়।

পরীক্ষা: টিস্যু এবং তরল বায়োপসি

একটি PIK3CA মিউটেশন টিউমার টিস্যুতে বা রক্তের নমুনা থেকে টিউমার ডিএনএ সঞ্চালনে সনাক্ত করা যেতে পারে। লিকুইড বায়োপসি সুবিধাজনক এবং একসাথে একাধিক টিউমার সাইট নমুনা করে, কিন্তু একটি নেতিবাচক রক্তরস ফলাফল একটি মিউটেশন বাদ দেয় না, তাই রক্তরস নেতিবাচক হলে টিস্যু পরীক্ষার সুপারিশ করা হয়।

হেলিকাল (E542K, E545K) এবং kinase (H1047R) ডোমেনে পরিচিত হটস্পটগুলিতে প্রাসঙ্গিক মিউটেশন ক্লাস্টার এবং সঙ্গী ডায়াগনস্টিকগুলি একটি সংজ্ঞায়িত তালিকার জন্য যাচাই করা হয়। সেই তালিকার বাইরে একটি PIK3CA পরিবর্তন, বা শুধুমাত্র একটি কম অ্যালিল ভগ্নাংশে দেখা যায়, সতর্ক ব্যাখ্যা প্রয়োজন।

কী টেকওয়েজ

• ·আলপেলিসিব PIK3CA দ্বারা এনকোড করা p110-আলফা PI3K সাবইউনিটকে ব্লক করে, যা পথের সবচেয়ে পরিবর্তিত জিন।
• ·আইসোফর্ম সিলেক্টিভিটি প্যান-পিআই3কে ইনহিবিটর বনাম থেরাপিউটিক উইন্ডোকে প্রশস্ত করে।
• ·হাইপারগ্লাইসেমিয়া একটি অন-টার্গেট প্রভাব যার জন্য পর্যবেক্ষণ প্রয়োজন; PTEN ক্ষতি এবং AKT1 মিউটেশন ড্রাইভ প্রতিরোধ।