এমটিওআর ইনহিবিটররা কীভাবে কাজ করে: রেপলগস এবং প্রতিক্রিয়া সমস্যা

কি mTORC1 নিয়ন্ত্রণ করে

mTORC1 গ্রোথ-ফ্যাক্টর সিগন্যালিং (PI3K-AKT এর মাধ্যমে), পুষ্টি এবং শক্তির অবস্থা এবং স্ট্রেসকে একীভূত করে। সক্রিয় হলে এটি প্রোটিন এবং লিপিড সংশ্লেষণকে উৎসাহিত করে এবং অটোফ্যাজিকে ব্লক করে, মূলত S6 kinase এবং 4E-BP1 ফসফরিলেটিং করে। TSC1-TSC2 কমপ্লেক্স হল mTORC1 এর প্রধান ব্রেক; উভয়ের ক্ষতি এটি মুক্তি দেয়।

mTORC2, একটি পৃথক কমপ্লেক্স, ফসফরিলেটস এবং AKT কে সম্পূর্ণরূপে সক্রিয় করতে সাহায্য করে।

কিভাবে Rapalogs এটা বাধা

Rapalogs প্রোটিন FKBP12 আবদ্ধ করে, এবং কমপ্লেক্স তারপর mTOR কে কিনেস সক্রিয় সাইটের বাইরের একটি স্থানে আবদ্ধ করে, যা mTORC1 কে অ্যালোস্টেরিকভাবে স্যাঁতসেঁতে করে। এটি S6 kinase এর ফসফোরিলেশনকে দৃঢ়ভাবে বাধা দেয় কিন্তু 4E-BP1 শুধুমাত্র দুর্বলভাবে এবং ক্ষণস্থায়ীভাবে, তাই ক্যাপ-নির্ভর অনুবাদ সম্পূর্ণরূপে বন্ধ করা হয় না।

mTORC2 স্বল্প-মেয়াদী রেপলগ এক্সপোজার দ্বারা মূলত অপ্রভাবিত। তাই একটি rapalog mTORC1 এর অংশকে ব্লক করে এবং mTORC2 অক্ষত রাখে।

ফিডব্যাক লুপ

সক্রিয় mTORC1 সাধারণত S6 kinase এর মাধ্যমে PI3K পর্যন্ত ব্যাক আপ সিগন্যালিং দমন করে। যখন একটি rapalog সেই দমন থেকে মুক্তি দেয়, তখন PI3K-AKT কার্যকলাপ রিবাউন্ড হয়, এবং mTORC2 এখনও কাজ করে, AKT আগের চেয়ে আরও সক্রিয় হতে পারে।

এই প্রতিক্রিয়া পুনরায় সক্রিয়করণ একক-এজেন্ট র্যাপলগ কার্যকারিতাকে ভোঁতা করে দেয় এবং এন্ডোক্রাইন থেরাপি বা PI3K/AKT ইনহিবিটরগুলির সাথে তাদের একত্রিত করার একটি কারণ।

যেখানে তারা ব্যবহার করা হয়

নন-স্টেরয়েডাল অ্যারোমাটেজ ইনহিবিটর (বোলেরো-২) অগ্রগতির পর হরমোন-রিসেপ্টর-পজিটিভ অ্যাডভান্সড ব্রেস্ট ক্যানসারে এক্সেমেস্টেইনের সাথে এভারোলিমাস ব্যবহার করা হয়, উন্নত রেনাল সেল কার্সিনোমায়, অগ্ন্যাশয় এবং ফুসফুসের নিউরোএন্ডোক্রাইন টিউমারে এবং টিউবারাস-স্কলারোসিস জটিল কোষের ক্ষতি করে। mTOR-নির্ভর। টেমসিরোলিমাস রেনাল সেল কার্সিনোমায় ব্যবহৃত হয়।

শ্রেণীর প্রভাবের মধ্যে রয়েছে মুখের আলসার (স্টোমাটাইটিস), অ-সংক্রামক নিউমোনাইটিস, হাইপারগ্লাইসেমিয়া এবং হাইপারলিপিডেমিয়া এবং ইমিউনোসপ্রেশন।

বিস্তারিতভাবে ডোজিং এবং ক্লাস ইফেক্ট

এভারোলিমাস হল একটি মৌখিক ট্যাবলেট যা দিনে একবার গ্রহণ করা হয় যা ইঙ্গিত অনুসারে পরিবর্তিত হয়; টেমসিরোলিমাস হল একটি সাপ্তাহিক শিরায় আধান যা অ্যান্টিহিস্টামাইন প্রিমেডিকেশন দিয়ে দেওয়া হয়। উভয়ই CYP3A সাবস্ট্রেট যার যথেষ্ট পরিমাণে ওষুধ-মিথস্ক্রিয়া সম্ভাবনা রয়েছে এবং কখনও কখনও এটির নন-অনকোলজিকাল ব্যবহারে ডোজ গাইড করার জন্য এভারোলিমাস রক্তের মাত্রা পরিমাপ করা হয়।

শ্রেণীগত প্রভাব জীববিজ্ঞান থেকে অনুসরণ করে: স্টোমাটাইটিস প্রায়ই প্রথম এবং সবচেয়ে সীমিত সমস্যা এবং কর্টিকোস্টেরয়েড মাউথওয়াশ দ্বারা হ্রাস করা হয়; অ-সংক্রামক নিউমোনাইটিস লক্ষণগুলির আগে ইমেজিংয়ে প্রদর্শিত হতে পারে; হাইপারগ্লাইসেমিয়া এবং হাইপারলিপিডেমিয়া বিপাকীয় প্রভাব প্রতিফলিত করে; এবং ইমিউনোসপ্রেশন সংক্রমণের ঝুঁকি বাড়ায়। ক্ষত নিরাময় দুর্বল, তাই অস্ত্রোপচারের আশেপাশে ডোজ বন্ধ করা হয়।

কী টেকওয়েজ

• ·Rapalogs অ্যালোস্টেরিক্যালি এবং আংশিকভাবে mTORC1 বাধা দেয়, দৃঢ়ভাবে S6K হ্রাস করে কিন্তু 4E-BP1 সংকেত নয়।
• ·PI3K-এ mTORC1-এর প্রতিক্রিয়া থেকে মুক্তি দেওয়া AKT-কে পুনরায় সক্রিয় করে, একক-এজেন্ট কার্যকারিতা সীমিত করে।
• ·কোষগুলি এমটিওআর-নির্ভর (টিএসসি ক্ষয়) বা এন্ডোক্রাইন বা PI3K-অক্ষ থেরাপির সাথে মিলিত হলে তারা সবচেয়ে ভাল কাজ করে।