TSC1 এবং TSC2: mTORC1 এর ব্রেক আপস্ট্রিম

কীভাবে কমপ্লেক্স কাজ করে

TSC1 (হ্যামারটিন) এবং TSC2 (টিউবারিন) একটি তৃতীয় সাবইউনিট TBC1D7 সহ একটি জটিল গঠন করে। TSC2 ছোট GTPase RHEB-এর জন্য একটি GTPase-অ্যাক্টিভেটিং প্রোটিন হিসাবে কাজ করে, RHEB কে তার নিষ্ক্রিয় GDP- আবদ্ধ অবস্থায় রাখে।

লাইসোসোমে mTORC1 চালু করতে সক্রিয়, GTP-বাউন্ড RHEB-এর প্রয়োজন। তাই যখন TSC কমপ্লেক্স কাজ করছে, mTORC1 চেপে রাখা হয়েছে; এটি হারিয়ে গেলে, RHEB সক্রিয় থাকে এবং mTORC1 সিগন্যালিং বেশি চলে।

সংকেত সংহত করা

টিএসসি কমপ্লেক্স হল একটি সংকেত-ইন্টিগ্রেশন হাব। AKT এবং ERK ফসফরিলেট TSC2 এর মাধ্যমে বৃদ্ধি-ফ্যাক্টর সিগন্যালিং এটিকে বাধা দিতে, বৃদ্ধির পক্ষে। শক্তির চাপ AMPK সক্রিয় করে, যা ব্রেককে শক্তিশালী করতে এবং mTORC1 বন্ধ করতে TSC2 কে ফসফরিলেট করে।

এটি mTORC1-এ পৌঁছানোর আগে একটি একক জটিল সমঝোতা প্রো-গ্রোথ এবং স্ট্রেস সিগন্যাল করতে দেয়।

টিউবারাস স্ক্লেরোসিস কমপ্লেক্স

TSC1 বা TSC2-এর জীবাণুর ক্ষয়-অফ-ফাংশন ভেরিয়েন্ট টিউবারাস স্ক্লেরোসিস কমপ্লেক্স সৃষ্টি করে, মস্তিষ্ক, ত্বক, হৃদপিণ্ড, ফুসফুস এবং কিডনিতে মৃগীরোগ এবং নিউরোসাইকিয়াট্রিক বৈশিষ্ট্য সহ সৌম্য টিউমার সহ একটি অটোসোমাল প্রভাবশালী অবস্থা।

এমটিওআর ইনহিবিটর (এভারোলিমাস, সিরোলিমাস) সাবপেন্ডিমাল জায়ান্ট সেল অ্যাস্ট্রোসাইটোমা, রেনাল অ্যাঞ্জিওমায়োলিপোমা এবং লিম্ফাঙ্গিওলিওমায়োমাটোসিস সহ বেশ কয়েকটি টিএসসি প্রকাশের জন্য অনুমোদিত, কারণ এই ক্ষতগুলি সরাসরি অবাধ mTORC1 দ্বারা চালিত হয়।

বিক্ষিপ্ত ক্যান্সারে TSC ক্ষতি

সোমাটিক TSC1 বা TSC2 পরিবর্তনগুলি সংখ্যালঘু মূত্রাশয় ক্যান্সার, উচ্চ mTORC1 কার্যকলাপ সহ একটি উপসেট সহ রেনাল টিউমার এবং অন্যান্য ক্যান্সারে ঘটে। কেস রিপোর্ট এবং ছোট সিরিজগুলি টিএসসি-পরিবর্তিত টিউমারগুলিতে এমটিওআর ইনহিবিটারগুলির প্রতিক্রিয়া বর্ণনা করেছে।

প্রমাণ একটি জৈবিক যুক্তি হিসাবে শক্তিশালী; টিএসসি স্ট্যাটাস টিউমারের ধরন জুড়ে বিস্তৃতভাবে যাচাইকৃত ভবিষ্যদ্বাণীমূলক বায়োমার্কার নয়।

ব্যাখ্যামূলক নোট

একটি TSC1 বা TSC2 বৈকল্পিক প্যাথোজেনিসিটির জন্য শ্রেণীবদ্ধ করা উচিত এবং এটি জীবাণু বা সোম্যাটিক কিনা তা মূল্যায়ন করা উচিত, যেহেতু একটি জীবাণু অনুসন্ধান ব্যক্তি এবং পরিবারের জন্য প্রভাব ফেলে যা একটি সোমাটিক টিউমার অনুসন্ধান করে না।

একটি টিউমারে দ্বিতীয় অ্যালিলের ক্ষতি পথটি আসলে নিয়ন্ত্রণমুক্ত কিনা তা প্রাসঙ্গিক।

কী টেকওয়েজ

• ·TSC1-TSC2 RHEB নিষ্ক্রিয় করে এবং mTORC1 এর প্রধান ব্রেক।
• ·AKT এবং ERK ব্রেক ছেড়ে দেয়; AMPK শক্তির চাপে এটিকে শক্তিশালী করে।
• ·জার্মলাইন TSC1/TSC2 ক্ষতির কারণে টিউবারাস স্ক্লেরোসিস হয়, যেখানে এমটিওআর ইনহিবিটর নির্দিষ্ট ক্ষতের জন্য অনুমোদিত।
• ·সোম্যাটিক টিএসসি ক্ষতি হল এমটিওআর প্রতিরোধের জন্য একটি জৈবিক যুক্তি, একটি বৈধ প্যান-ক্যান্সার বায়োমার্কার নয়।