তীব্র লিউকেমিয়াতে মেনিন-KMT2A ইনহিবিটরস

মিথস্ক্রিয়া কেন গুরুত্বপূর্ণ

KMT2A পুনর্বিন্যাস সহ লিউকেমিয়াতে, ফিউশন প্রোটিন সেই অঞ্চলকে ধরে রাখে যা মেনিনকে আবদ্ধ করে, একটি ছোট ক্রোমাটিন অ্যাডাপ্টর। মেনিন MEIS1 এবং HOXA ক্লাস্টার জিনের মতো জিনগুলিকে লক্ষ্য করার জন্য ফিউশন টিথার করে, স্টেম-সেলের মতো ট্রান্সক্রিপশনাল প্রোগ্রাম চালু রেখে।

পরিবর্তিত NPM1 সহ লিউকেমিয়াস, এবং কিছু অন্যান্য ক্ষত সহ, একই টার্গেট জিনে মেনিন-KMT2A কার্যকলাপের উপর নির্ভরশীল, সম্ভাব্য প্রতিক্রিয়াশীল রোগীদের গ্রুপকে বিস্তৃত করে।

ফার্মাকোলজিক্যালি ব্রেকিং ইট

মেনিন ইনহিবিটাররা মেনিনের পকেট দখল করে যা KMT2A কে আবদ্ধ করে, ক্রোমাটিন থেকে ফিউশন প্রোটিনকে স্থানচ্যুত করে এবং লিউকেমোজেনিক জিন প্রোগ্রাম বন্ধ করে দেয়। এটি তাৎক্ষণিক কোষ হত্যার পরিবর্তে লিউকেমিক বিস্ফোরণের পার্থক্যকে প্ররোচিত করে।

রেভিউমেনিবের রেজিস্ট্রেশন ট্রায়ালে, KMT2A-পুনর্বিন্যাসকৃত তীব্র লিউকেমিয়ার প্রায় এক-চতুর্থাংশ ভারী প্রিট্রিটেড রোগী আংশিক হেমাটোলজিকাল পুনরুদ্ধারের সাথে সম্পূর্ণ মওকুফ বা সম্পূর্ণ মওকুফ অর্জন করেছে, এবং প্রতিক্রিয়াকারীদের অনেকেরই সনাক্তযোগ্য অবশিষ্ট রোগ ছিল না।

ব্যবহারিক পয়েন্ট

ডিফারেনটিয়েশন সিন্ড্রোম এবং QT-ব্যবধান দীর্ঘায়িত করা স্বীকৃত প্রতিকূল প্রভাব যার জন্য পর্যবেক্ষণ প্রয়োজন। ড্রাগ-বাইন্ডিং সাইটে মেনিনের মিউটেশনের মাধ্যমে প্রতিরোধের উদ্ভব হতে পারে।

একটি KMT2A পুনর্বিন্যাস বা NPM1 মিউটেশনের জন্য পরীক্ষা হল সহচর পদক্ষেপ যা প্রার্থীদের সনাক্ত করে, এবং অন্যান্য বেশ কয়েকটি মেনিন ইনহিবিটর বিকাশে রয়েছে।

টেস্টিং, সিকোয়েন্সিং এবং এর পরে কী আসে

প্রার্থীদের একটি KMT2A (MLL) পুনর্বিন্যাস পরীক্ষা দ্বারা চিহ্নিত করা হয় — সাধারণত ফ্লুরোসেন্স ইন সিটু হাইব্রিডাইজেশন বা একটি ফিউশন প্যানেল — অথবা একটি NPM1 মিউটেশন অ্যাস, উভয়ই তীব্র লিউকেমিয়া ওয়ার্ক-আপের রুটিন। মেনিন ইনহিবিটরগুলি বর্তমানে প্রধানত রিল্যাপসড বা অবাধ্য রোগে ব্যবহৃত হয়, তবে ট্রায়ালগুলি তাদের আগের লাইনে এবং কেমোথেরাপির সাথে বা ভেনেটোক্ল্যাক্স এবং হাইপোমিথাইলেটিং এজেন্টগুলির সাথে সংমিশ্রণে নিয়ে যাচ্ছে।

যেহেতু প্রতিক্রিয়া পার্থক্যের মাধ্যমে কাজ করে, ন্যূনতম অবশিষ্ট রোগের পরীক্ষা গভীরতা বিচার করার জন্য ব্যবহার করা হয়, এবং কিছু প্রতিক্রিয়াকারী একত্রীকরণের জন্য অ্যালোজেনিক স্টেম-সেল ট্রান্সপ্লান্টে এগিয়ে যান। মেনিন বাইন্ডিং-সাইট মিউটেশন হল প্রধান অন-টার্গেট রেজিস্ট্যান্স মেকানিজম, এবং পরবর্তী প্রজন্মের মেনিন ইনহিবিটরগুলি তাদের মোকাবেলার জন্য তৈরি করা হচ্ছে।

কী টেকওয়েজ

• ·KMT2A-পুনর্বিন্যাস করা এবং NPM1-মিউট্যান্ট লিউকেমিয়া HOXA/MEIS1 জিনে মেনিন-KMT2A মিথস্ক্রিয়ার উপর নির্ভর করে।
• ·মেনিন ইনহিবিটরগুলি ক্রোমাটিন থেকে কমপ্লেক্সকে স্থানচ্যুত করে এবং লিউকেমিক-কোষের পার্থক্য চালায়।
• ·KMT2A-পুনর্বিন্যস্ত তীব্র লিউকেমিয়ার জন্য Revumenib অনুমোদিত; পার্থক্য সিন্ড্রোম নিরীক্ষণ প্রয়োজন।