NF1 y neurofibromina: un freno al RAS

Neurofibromina como RAS-GAP

Las proteínas RAS son activas cuando se unen a GTP e inactivas cuando el GTP se hidroliza a GDP. RAS hidroliza lentamente el GTP por sí solo; Las proteínas activadoras de GTPasa (GAP) aceleran esto en órdenes de magnitud.

La neurofibromina es uno de los dos RAS-GAP principales en la mayoría de las células. Cuando se pierde, RAS permanece más tiempo en su estado activo unido a GTP, aumentando la señalización a través de RAF-MEK-ERK y, en menor medida, PI3K.

Neurofibromatosis tipo 1

Las variantes de NF1 con pérdida de función de la línea germinal causan neurofibromatosis tipo 1, con máculas color café con leche, neurofibromas cutáneos y plexiformes, gliomas de la vía óptica, dificultades de aprendizaje y un mayor riesgo de tumores malignos de la vaina del nervio periférico y ciertas leucemias.

Al igual que con otros síndromes supresores de tumores, los tumores surgen donde también se pierde el segundo alelo NF1.

Pérdida de NF1 en cáncer esporádico

La inactivación somática de NF1 es recurrente en el melanoma (un subtipo distinto del melanoma con mutaciones BRAF y NRAS), glioblastoma, adenocarcinoma de pulmón, cáncer de ovario y otros.

Debido a que la pérdida de NF1 activa la misma vía que una mutación RAS, estos tumores a menudo se agrupan con cánceres alterados en la vía RAS con fines de investigación, aunque la pérdida de NF1 es más difícil de detectar de manera confiable.

Apuntando a la consecuencia

No hay manera de restaurar un supresor de tumores perdido, por lo que el tratamiento se dirige a la vía posterior. El inhibidor de MEK selumetinib está aprobado para neurofibromas plexiformes sintomáticos e inoperables en niños con neurofibromatosis tipo 1.

En los cánceres con mutaciones en NF1, la inhibición de MEK ha mostrado actividad en algunos entornos, pero generalmente es menos eficaz como agente único que apuntar a una mutación activadora de la quinasa, y se están explorando combinaciones.

Notas de interpretación

NF1 es un gen muy grande con muchas posibles variantes de pérdida de función y pseudogenes, por lo que llamar a una verdadera inactivación, especialmente pérdida de copia y variantes de empalme, requiere un ensayo capaz.

Una alteración somática de NF1 en un tumor no indica por sí sola neurofibromatosis tipo 1; ese es un diagnóstico de línea germinal realizado clínicamente.

Conclusiones clave

• ·La neurofibromina acelera la hidrólisis de RAS GTP; perderlo prolonga la activación de RAS.
• ·La pérdida de NF1 de la línea germinal causa neurofibromatosis tipo 1 con tumores y gliomas de la vaina nerviosa.
• ·La pérdida somática de NF1 activa RAS-MAPK en melanoma, glioblastoma, pulmón y otros cánceres.
• ·La inhibición de MEK (selumetinib) trata los neurofibromas plexiformes; la actividad del cáncer es más variable.