Artículos sobre biología del cáncer

Comprender cómo los genes supresores de tumores, incluidos TP53, BRCA1, PTEN y RB1, actúan como frenos del genoma y qué sucede cuando se pierden en el cáncer.

Comprender las mutaciones sensibilizantes de EGFR en NSCLC, cómo se interpretan las pruebas moleculares y en qué se diferencian T790M, C797S, la amplificación de MET y otros mecanismos de resistencia.

Aprenda cómo los diferentes tipos de mutaciones genéticas (mutaciones puntuales, deleciones, amplificaciones y fusiones) provocan cáncer y enfermedades hereditarias, con ejemplos reales de TP53, KRAS y BRCA1.

Comprender la pérdida de función de TP53, los efectos negativos dominantes, las mutaciones de los puntos críticos, los límites de la inmunohistoquímica de p53, el contexto de riesgo hereditario y las estrategias experimentales.

Comprender BRCA1 en recombinación homóloga, en qué se diferencian los hallazgos de la línea germinal y del tumor, qué puede y qué no puede establecer HRD y por qué la evidencia de PARP es específica del contexto.

Cómo las mutaciones de KRAS bloquean la cascada EGFR→KRAS→BRAF→MEK→ERK en la activación constitutiva, por qué KRAS no fue farmacológico durante 40 años, cómo funcionan los inhibidores covalentes G12C y estrategias combinadas para superar la resistencia mediada por EGFR.

Compare las mutaciones del punto de acceso PIK3CA, la pérdida de PTEN y AKT1 E17K: dónde actúa cada uno, qué ensayos detectan y por qué los biomarcadores no son intercambiables.

Una guía completa sobre el eje de señalización PI3K/AKT/mTOR, la vía alterada con mayor frecuencia en el cáncer humano, que incluye mutaciones PIK3CA, pérdida de PTEN e inhibidores aprobados.

Cómo las proteínas de la familia BCL2 controlan la decisión de apoptosis mitocondrial, cómo las células cancerosas explotan la sobreexpresión de BCL2/MCL1 para sobrevivir y cómo venetoclax explota la dependencia de BCL2.

Cómo la amplificación del gen HER2 impulsa la señalización constitutiva del receptor, cómo trastuzumab y los conjugados anticuerpo-fármaco explotan la sobreexpresión de HER2 y estrategias emergentes de tratamiento con niveles bajos de HER2.

Cómo CDKN2A codifica dos supresores de tumores estructuralmente no relacionados del mismo locus, protegiendo simultáneamente las vías pRb y p53, y por qué su eliminación es tan devastadora en el cáncer.

Cómo MYC remodela la transcripción, la biogénesis de los ribosomas, el metabolismo y el control del ciclo celular, y por qué las dependencias de MYC y las estrategias terapéuticas varían según el contexto.

Cómo BRAF V600E activa la señalización MEK-ERK, por qué la evidencia del tratamiento difiere según el linaje del tumor y cómo la retroalimentación y la resistencia dan forma a la interpretación.

Cómo ATM coordina la respuesta al daño del ADN, qué significan las alteraciones de la línea germinal y del tumor, y por qué la pérdida de ATM no es intercambiable con la deficiencia de BRCA.

Cómo la hipoxia tumoral estabiliza HIF-1α para impulsar la transcripción de VEGFA, cómo VEGFA activa la cascada de señalización de VEGFR2 para el brote de vasos y cómo bevacizumab y VEGFR TKI bloquean esta vía angiogénica.

Cómo los inhibidores de CDK4/6 bloquean el punto de restricción G1/S protegiendo a pRb de la fosforilación, su evidencia clínica en el cáncer de mama y los mecanismos de resistencia que incluyen la pérdida de RB1.

Cómo integra mTOR señales de crecimiento, nutrientes y energía para impulsar la síntesis de proteínas y suprimir la autofagia, cómo funcionan los inhibidores de mTOR y por qué la retroalimentación paradójica de AKT limita su eficacia.

Cómo los protooncogenes se convierten en oncogenes mediante mutación puntual, amplificación y translocación, y cómo las terapias dirigidas modernas explotan la dependencia de los oncogenes.

Cómo evolucionan los cánceres a través de mutaciones secuenciales y selección clonal, cómo la inestabilidad genómica acelera este proceso y qué significa la heterogeneidad intratumoral para la resistencia al tratamiento.

Cómo las células tumorales explotan las cascadas de señalización de puntos de control PD-1/PD-L1 y CTLA4 para suprimir la activación de las células T, cómo KRAS y STAT3 impulsan la expresión intrínseca de PD-L1 y por qué los tumores con MSI alto responden al bloqueo de los puntos de control.

Cómo se relacionan la reparación de desajustes, la MSI y el síndrome de Lynch, y por qué la detección de tumores, las pruebas de la línea germinal y la evidencia de inmunoterapia responden a preguntas diferentes.

Compare los sistemas supresores de tumores p53 y RB, vea cómo CDKN2A los conecta y aprenda por qué la amplificación de MDM2 no es lo mismo que una mutación de TP53.

Una guía clara y basada en evidencia sobre las eliminaciones del exón 19 de EGFR en el cáncer de pulmón de células no pequeñas: qué es la alteración, cómo se prueba y qué establece y qué no establece la etiqueta de la FDA.

Comprenda EGFR L858R en el exón 21, cómo lo detectan los laboratorios, por qué se agrupa con alteraciones sensibilizantes de EGFR y dónde las afirmaciones de tratamiento deben seguir siendo específicas de la etiqueta.

Descubra cómo EGFR T790M puede alterar la unión del fármaco después de una terapia anterior con EGFR, por qué las pruebas de resistencia son contextuales y cómo leer la etiqueta de la FDA sin generalizar demasiado.

Comprenda lo que significa KRAS G12C en el cáncer colorrectal, por qué es importante la biología del EGFR, cómo se informan las pruebas y la población exacta cubierta por el anuncio de tratamiento de la FDA.

Una guía detallada sobre las variantes de TP53 de la línea germinal y el síndrome de Li-Fraumeni, que incluye la diferencia entre hallazgos heredados y solo tumorales, pruebas familiares y evidencia del NCI.

Compare los resultados de BRCA de la línea germinal, las alteraciones de BRCA o ATM del tumor y las pruebas de HRD de cicatrices genómicas, y aprenda lo que cada hallazgo puede y no puede establecer.

Descubra cómo los resultados de BRCA1 de la línea germinal se relacionan con el riesgo de cáncer de ovario, por qué es importante la clasificación de variantes y cómo separar la evidencia de riesgo hereditario de las afirmaciones sobre el tratamiento.

Una explicación vinculada a la fuente de EGFR C797S, por qué es importante su contexto molecular y cómo leer un informe de resistencia.

Comprender cómo la amplificación MET puede evitar la señalización de EGFR, por qué los ensayos difieren y cómo interpretar este hallazgo asociado a la resistencia.

Una guía sobre el mecanismo de KRAS G12D: cambio molecular, interpretación de informes y por qué es importante el contexto del tumor.

Aprenda qué significa KRAS G12V, cómo afecta la señalización de KRAS y qué preservar de un informe molecular.

Compare KRAS G12C y G12D a nivel de proteína, en informes moleculares y en los límites de las conclusiones de variantes cruzadas.

Una comparación clara de las alteraciones BRAF V600E y no V600, su lógica de señalización y los límites de aplicar un resultado a otro.

Comprender la distinción funcional entre las alteraciones BRAF clase 2 y clase 3 y por qué no debe simplificarse demasiado.

Conozca la diferencia entre las mutaciones de la secuencia de HER2, la amplificación de ERBB2 y la expresión de proteínas, incluidos los límites de prueba.

Una explicación práctica de la familia de receptores ERBB, el emparejamiento de receptores y cómo difieren los resultados de los biomarcadores de la familia EGFR.

Comprender la reactivación de la vía, la señalización de derivación y la heterogeneidad tumoral al leer los informes de resistencia a MAPK.

Una guía práctica sobre las diferentes formas en que se puede medir la pérdida de PTEN y por qué los resultados no deben tratarse como intercambiables.

Comprenda la pérdida de RB1, el punto de control G1-S y la diferencia entre los resultados de las pruebas genéticas y de nivel de proteínas.

Descubra por qué CDKN2A y MTAP se pueden perder juntos, qué mide un informe de número de copias y los límites de las afirmaciones de biomarcadores emergentes.

Una explicación vinculada a la fuente de la amplificación de MDM2, la regulación de p53 y la importancia del contexto de TP53.

Compare BCL2 y MCL1, su papel en la apoptosis y por qué la expresión por sí sola no establece una dependencia funcional.

Comparar BRCA1 y BRCA2 en recombinación homóloga, pruebas e interpretación del riesgo hereditario.

Una guía basada en evidencia sobre el papel de PALB2 entre BRCA1 y BRCA2, y cómo interpretar los hallazgos de la línea germinal y del tumor.

Compare las funciones de RAD51C y RAD51D en la recombinación homóloga y cómo la evidencia respalda la interpretación del riesgo basada en la genética.

Comprenda qué miden las pruebas somáticas y de línea germinal, por qué el resultado de un tumor puede necesitar seguimiento y qué no puede responder cada una.

Una guía clara sobre lo que significa una VUS, por qué no es un diagnóstico y cómo funciona la reclasificación de laboratorio.

Aprenda cómo se lee la inmunohistoquímica de reparación de discordancias, por qué los patrones guían el seguimiento y por qué no reemplaza las pruebas de la línea germinal.

Compare la inestabilidad de los microsatélites y la carga mutacional del tumor, sus límites de ensayo y por qué un resultado no implica el otro.

Compare las funciones ATM y ATR en la señalización de daños en el ADN, el estrés de replicación y la interpretación de pruebas genéticas.

Comprender la inmunohistoquímica de PD-L1, por qué los ensayos y los sistemas de puntuación difieren, y qué resultado muestra y qué no muestra.

Una guía vinculada a fuentes sobre la carga mutacional del tumor, las diferencias del panel y por qué un valor de TMB necesita un contexto de ensayo.

Comparar las pruebas de ADN de tumores circulantes con el perfil de tejido, incluidos los límites de sensibilidad, muestreo e interpretación.

Aprenda cómo HIF-1α vincula la falta de oxígeno con la transcripción, la angiogénesis y la adaptación metabólica en los tumores.

Cómo los puntos de control G1/S, intra-S, G2/M y de ensamblaje del huso mantienen precisa la división celular, y por qué los cánceres los desactivan y se vuelven dependientes de los que permanecen.

Cómo las ciclinas de tipo D, CDK4/6, los inhibidores INK4 y CIP/KIP y la proteína del retinoblastoma controlan la progresión de G1, y cómo se altera el eje en el cáncer.

Cuál es el punto de restricción, cómo el interruptor RB-E2F hace que la entrada al ciclo celular sea irreversible y por qué la pérdida de este control es casi universal en el cáncer.

Cómo ATM, ATR, CHK1, CHK2 y WEE1 mantienen a una célula dañada fuera de la mitosis y por qué los tumores con deficiencia de p53 dependen de este punto de control.

Cómo el punto de control del ensamblaje del huso previene la segregación errónea de los cromosomas, cómo un punto de control debilitado genera inestabilidad cromosómica y por qué los cánceres todavía lo necesitan.

Cómo los ocho miembros de la familia E2F se dividen en activadores y represores, cómo los controlan las proteínas de bolsillo RB y por qué la actividad E2F aumenta en casi todos los cánceres.

Qué significa la amplificación de CCNE1, cómo la ciclina E-CDK2 impulsa la entrada en la fase S, su vínculo con la resistencia al inhibidor CDK4/6 y estrategias letales sintéticas emergentes.

Cómo un oncogén activado puede desencadenar una detención permanente del crecimiento, las funciones de p16/RB y p53/p21, el fenotipo secretor asociado a la senescencia y el escape de la senescencia.

Cómo se desencadenan las vías de apoptosis mitocondrial (intrínseca) y del receptor de muerte (extrínseca), dónde convergen y cómo los cánceres evaden ambas.

Cómo se activan las proteínas efectoras BAX y BAK, cómo permeabilizan las mitocondrias, cómo las proteínas antiapoptóticas las restringen y qué significa esto para el cáncer.

Cómo los miméticos de BH3, como las proteínas proapoptóticas libres de venetoclax de BCL-2, dónde se utilizan, por qué son importantes MCL1 y BCL-XL y cómo se desarrolla la resistencia.

Cómo las proteínas CIP/KIP p21 y p27 restringen las quinasas dependientes de ciclina, por qué rara vez mutan en el cáncer y cómo se pierde su función por otros medios.

Cómo MDM2 y MDM4 restringen juntos p53, por qué es importante el bucle autorregulador, qué significa amplificación y por qué los inhibidores de MDM2 necesitan TP53 de tipo salvaje.

Qué hacen las Aurora A, B y C en la división celular, cómo su sobreexpresión contribuye al cáncer y dónde se encuentran en desarrollo los inhibidores de la Aurora-quinasa.

Qué hace la quinasa 1 tipo Polo a lo largo de la mitosis, por qué su sobreexpresión es común en el cáncer, su lado supresor de tumores dependiente del contexto y el estado de los inhibidores de PLK1.

Cómo difieren los dos complejos mTOR en composición, entradas y salidas, por qué la rapamicina ataca principalmente a mTORC1 y qué significa esto para los fármacos de la vía mTOR.

Qué significan las mutaciones PIK3CA, la pérdida de PTEN y las alteraciones de AKT1 como biomarcadores, en qué se diferencian las pruebas y por qué el estado de la vía no es un número único.

Cómo se activa la vía IL-6/JAK/STAT3 en los tumores, qué activa STAT3, su efecto sobre la inmunidad antitumoral y por qué ha sido difícil farmacolizarlo.

Cómo la mutación AKT1 E17K activa AKT independientemente de PI3K, qué cánceres la portan y cómo se utiliza en ensayos de inhibidores de AKT.

Por qué la mayoría de las mutaciones de PIK3CA caen en algunos puntos críticos, cómo los cambios en los dominios helicoidales y quinasa activan PI3K por diferentes rutas y qué significa esto para las pruebas.

Cómo el complejo TSC1-TSC2 restringe mTORC1, qué sucede cuando se pierde en la esclerosis tuberosa y en tumores esporádicos, y el papel de los inhibidores de mTOR.

Qué es el síndrome del tumor hamartoma PTEN, los cánceres y las características benignas asociadas con las variantes de PTEN de la línea germinal y por qué este es un diagnóstico basado en la genética.

Cómo el ligando VEGFA y su receptor principal VEGFR2 impulsan el crecimiento de nuevos vasos sanguíneos en los tumores, y cómo diferentes fármacos se dirigen a cada lado de la interacción.

El cambio angiogénico, el crecimiento de vasos con y sin brotes, la anomalía y normalización de los vasos, y por qué la vasculatura tumoral es un objetivo terapéutico.

Cómo los tumores evaden los fármacos dirigidos a VEGF a través de factores angiogénicos alternativos, cooptación de vasos, cambios estromales y adaptación metabólica.

En qué se diferencian HIF-1alfa y HIF-2alfa en los genes diana, el momento y el contexto tumoral, y por qué HIF-2alfa es un objetivo farmacológico en el carcinoma de células renales.

Cómo crecen algunos tumores secuestrando vasos preexistentes en lugar de crear otros nuevos, dónde ocurre y por qué es importante para la terapia antiangiogénica.

Cómo actúan ANG1 y ANG2 a través del receptor TIE2 para controlar la estabilidad de los vasos, por qué ANG2 aumenta en los tumores y cómo se ataca esta vía.

Cómo los receptores de citoquinas, las quinasas JAK y los factores de transcripción STAT transmiten señales, cómo las mutaciones de JAK2 impulsan las neoplasias mieloproliferativas y dónde encajan los inhibidores de JAK.

En qué se diferencian las cuatro isoformas catalíticas de PI3K de clase I en la distribución y función del tejido, por qué existen inhibidores selectivos de isoformas y sus compensaciones de toxicidad.

Cómo las pruebas de reparación de tumores mal emparejados detectan un posible síndrome de Lynch, por qué se necesita una prueba de línea germinal para confirmarlo y qué causa pistas falsas.

Qué hace BRIP1 en la reparación del ADN, el riesgo de cáncer de ovario asociado con variantes patogénicas y por qué el vínculo con el cáncer de mama es más débil de lo que se pensaba.

Cómo funciona CHEK2 en la respuesta al daño del ADN, los riesgos de cáncer de mama y otros riesgos relacionados con variantes patogénicas, y por qué la variante 1100delC se trata de manera especial.

Cómo funcionan los paneles de genes de cáncer hereditario, la compensación de más variantes de significado incierto y por qué el contenido y la interpretación de los genes son importantes.

Qué significa la penetrancia, por qué las estimaciones de riesgo de por vida varían entre los estudios y cómo los antecedentes familiares y los modificadores cambian el riesgo de un portador individual.

Qué significan las secciones de un informe de prueba genética de cáncer hereditario, cómo funcionan las clasificaciones de variantes y qué hallazgos cambian y qué no cambian el tratamiento.

Cómo las pruebas en cascada ofrecen pruebas genéticas dirigidas a familiares de alguien con una variante patógena conocida, sus beneficios y sus barreras prácticas.

Por qué las mutaciones de inserción del exón 20 del EGFR se comportan de manera diferente a las mutaciones clásicas del EGFR, cómo se detectan y qué fármacos dirigidos las abordan.

Qué son las mutaciones de inserción del exón 20 de HER2, en qué se diferencian de la amplificación de HER2 y cómo los conjugados anticuerpo-fármaco cambiaron su tratamiento.

Cómo las mutaciones que causan que se omita el exón 14 de MET estabilizan el receptor de MET, en qué se diferencia esto de la amplificación de MET y qué inhibidores se dirigen a él.

En qué se diferencian los tres genes RAS en la distribución tisular, los cánceres en los que cada uno está mutado y por qué no son intercambiables en las pruebas o el tratamiento.

Cuáles son las mutaciones poco comunes de EGFR G719X, S768I y L861Q, en qué se diferencia su sensibilidad a los medicamentos de las mutaciones clásicas y cómo las mutaciones compuestas complican los informes.

Cómo las fusiones del gen ALK crean una quinasa constitutivamente activa en el cáncer de pulmón, cómo se detectan y cómo las generaciones sucesivas de inhibidores de ALK abordan la resistencia.

Qué son las fusiones del gen ROS1, cómo se superponen biológicamente con ALK, cómo se detectan y qué inhibidores se utilizan, incluso para enfermedades cerebrales.

En qué se diferencian las fusiones de RET en el cáncer de pulmón y tiroides de la activación de mutaciones puntuales de RET en el cáncer medular de tiroides, y cómo los inhibidores selectivos de RET cambiaron el tratamiento.

Para qué están diseñados los ensayos de cáncer de fase 1, 2 y 3, cómo los diseños adaptativos y basados en biomarcadores modernos desdibujan los límites y cómo leer la evidencia de los ensayos.

Qué implica la validación analítica y clínica de un ensayo molecular, la diferencia entre los dos y por qué un resultado no validado debe tratarse con cautela.

Cómo surge la heterogeneidad espacial y temporal de la evolución clonal, por qué una sola biopsia puede pasar por alto subclones importantes y qué significa esto para los resultados moleculares.

Por qué la fracción de células cancerosas en una muestra afecta qué mutaciones se pueden detectar, cómo la baja pureza causa falsos negativos y cómo los informes lo manejan.

Cómo se calcula la fracción de alelo variante, cómo le dan forma la pureza del tumor, el número de copias y la clonalidad, y por qué una fracción baja no es automáticamente menos importante.

Qué significan la amplificación, la ganancia, la pérdida heterocigótica y la eliminación homocigótica en un informe molecular, cómo los umbrales y la pureza afectan la llamada y los errores comunes.

Cómo los principales métodos para detectar fusiones genéticas difieren en lo que miden, sus puntos ciegos y por qué a menudo se prefiere la secuenciación basada en ARN.

Qué captura la secuenciación de ADN y la secuenciación de ARN en el perfil tumoral, dónde cada una es más potente y por qué algunos laboratorios utilizan ambas.

En qué se diferencian los ensayos de puntos críticos específicos de los amplios paneles de secuenciación de próxima generación en lo que detectan, el tiempo de respuesta y el costo, y cuando un resultado negativo es incompleto.

Cómo la secuenciación del exoma completo y del genoma completo difieren en la cobertura, el costo y los tipos de variantes que detectan, y dónde cada uno se usa en el cáncer y las enfermedades hereditarias.

Por qué algunas llamadas de secuenciación de próxima generación se confirman mediante un segundo método como la secuenciación de Sanger, qué llamadas lo necesitan y qué confirmación prueba y qué no.

Cómo se utiliza el ADN tumoral circulante para detectar enfermedades moleculares residuales después de un tratamiento con intención curativa, los enfoques del ensayo y los límites actuales de la evidencia.

Qué es un diagnóstico complementario, en qué se diferencia de un diagnóstico complementario, por qué se desarrollan conjuntamente pares de pruebas de fármaco y qué significan las pruebas no autorizadas.

Qué es una construcción de genoma de referencia, en qué se diferencian GRCh37 y GRCh38, por qué son importantes las coordenadas y las versiones de transcripción y cómo esto afecta la comparación de informes de variantes.

Qué significa el límite de detección de un ensayo de secuenciación o PCR, cómo se establece y por qué un resultado negativo solo descarta aquello para lo que se diseñó el ensayo.

Cómo la vía Wnt/beta-catenina controla el complejo de destrucción de beta-catenina, cómo las mutaciones APC o CTNNB1 lo activan y por qué ha sido difícil farmacolizarlo.

Cómo la vía Notch transmite una señal mediante proteólisis regulada, por qué provoca algunos cánceres y suprime otros, y cómo el contexto determina su función.

Cómo la vía Hedgehog envía señales a través de PTCH1, SMO y GLI, por qué las mutaciones de PTCH1 o SMO impulsan el carcinoma de células basales y el meduloblastoma, y cómo funcionan los inhibidores de SMO.

Cómo el TGF-beta envía señales a través de proteínas SMAD, por qué restringe los tumores tempranos pero promueve la invasión y la evasión inmune más adelante, y cómo esto da forma a la estrategia farmacológica.

Cómo la proteína NF1 neurofibromina desactiva RAS, qué sucede cuando se pierde NF1 en la neurofibromatosis tipo 1 y en cánceres esporádicos, y el papel de los inhibidores de MEK.

Cómo las enzimas IDH mutantes producen el oncometabolito 2-hidroxiglutarato, cómo este bloquea la diferenciación celular en el glioma y la AML, y cómo actúan los inhibidores de IDH.

Cómo la proteína VHL controla la degradación de HIF en condiciones normales de oxígeno, por qué la pérdida de VHL define el carcinoma de células renales de células claras y cómo se dirige la vía.

Qué hace el complejo de remodelación de cromatina SWI/SNF (BAF), por qué ARID1A y otras subunidades se encuentran entre los genes más mutados en el cáncer y vulnerabilidades emergentes.

Cómo la retroalimentación negativa de ERK mantiene la vía MAPK bajo control, por qué los inhibidores alivian esa retroalimentación y causan señalización de rebote, y cómo responden las combinaciones.

Por qué los inhibidores de BRAF de primera generación pueden, paradójicamente, activar la vía MAPK en células mutantes RAS, cómo la causa la dimerización de RAF y cómo la abordan los inhibidores más nuevos.

Cómo los tres genes de la familia MYC comparten una función como amplificadores transcripcionales universales, en qué cánceres se amplifica cada uno y por qué ha sido tan difícil farmacolizar MYC.

En qué se diferencian las alteraciones de FGFR1-4, por qué las fusiones de FGFR2 y las mutaciones de FGFR3 son las más procesables y dónde están aprobados los inhibidores de FGFR.

Qué son las fusiones de genes NTRK1/2/3, por qué son raras en cánceres comunes pero enriquecidas en algunos raros, cómo se detectan y cómo actúan los inhibidores de TRK.

Cómo las mutaciones KIT y PDGFRA mutuamente excluyentes impulsan la mayoría de los tumores del estroma gastrointestinal, por qué el exón exacto es importante para la elección del fármaco y cómo se desarrolla la resistencia.

Cómo las mutaciones del dominio exonucleasa en POLE y POLD1 generan recuentos de mutaciones extremadamente altos, y cómo los hallazgos somáticos y de la línea germinal difieren en la interpretación.

Por qué la poliposis asociada a MUTYH se hereda de forma recesiva, cómo la pérdida de reparación por escisión de bases bialélicas impulsa los adenomas colorrectales y qué no establece un resultado monoalélico.

Cómo la reparación por escisión de bases corrige las bases oxidadas, alquiladas y desaminadas, sus enlaces a MUTYH y PARP, y por qué se describe como un socio sintético letal de la recombinación homóloga.

Cómo la reparación por escisión de nucleótidos elimina lesiones voluminosas del ADN, como fotoproductos UV y aductos de platino, su vínculo con el xeroderma pigmentoso y por qué ERCC1 ha sido difícil de usar como biomarcador.

Cómo las polimerasas especializadas permiten que la replicación continúe más allá del daño no reparado del ADN, por qué esta vía de tolerancia es propensa a errores y cómo contribuye a la resistencia a la quimioterapia.

Cómo la vía de la anemia de Fanconi coordina la reparación de los enlaces cruzados entre cadenas de ADN, su superposición con la recombinación homóloga ligada a BRCA y qué implica y qué no implica la pertenencia a la vía.

Cómo la familia RECQ de ADN helicasas protege la replicación y recombinación, por qué su pérdida causa distintos síndromes de predisposición y el vínculo letal sintético de WRN con los cánceres con alto índice de MSI.

Qué hace MGMT, por qué la metilación del promotor lo silencia y cómo se utiliza el estado de metilación como biomarcador predictivo y pronóstico en el tratamiento con agentes alquilantes del glioblastoma.

Cómo los patrones de mutaciones en el genoma de un tumor registran exposiciones pasadas y defectos de reparación, qué significan las firmas de sustitución de una sola base y los límites del análisis de firmas.

Cómo las citidina desaminasas APOBEC3 generan mutaciones agrupadas en muchos cánceres, por qué la firma es a menudo subclonal y su vínculo emergente con la resistencia al tratamiento.

Cómo las mutaciones no codificantes recurrentes en el promotor TERT reactivan la telomerasa, qué cánceres las portan y cómo se relacionan con el alargamiento alternativo de los telómeros.

Cómo algunos cánceres mantienen los telómeros sin telomerasa utilizando un mecanismo basado en recombinación, el vínculo con la pérdida de ATRX y DAXX, y qué tipos de tumores dependen de él.

Cómo un único evento catastrófico de destrucción y reensamblaje reorganiza uno o algunos cromosomas, cómo se reconoce en los datos de secuenciación y por qué es importante para la evolución del cáncer.

Cómo una duplicación única de todo el conjunto de cromosomas amortigua mutaciones adicionales, su asociación con la pérdida de TP53 y un peor pronóstico, y cómo se infiere a partir de la secuenciación.

Cómo se infiere la deficiencia de recombinación homóloga a partir de la cicatrización de todo el genoma, qué miden las métricas de los componentes y por qué HRD positivo no es lo mismo que una mutación BRCA.

Cómo las mutaciones relacionadas con la edad en los reguladores de metilación del ADN DNMT3A y TET2 amplían los clones de células sanguíneas, qué significa la hematopoyesis clonal de potencial indeterminado y sus riesgos conocidos.

Cómo EZH2, el núcleo enzimático del complejo represivo 2 de Polycomb, silencia genes mediante la metilación de H3K27, por qué puede actuar como un oncogén o supresor de tumores y dónde se utilizan inhibidores.

Por qué las histonas metiltransferasas KMT2D y KMT2C se encuentran entre los genes mutados con mayor frecuencia en el cáncer, cómo marcan potenciadores activos y qué significa la pérdida para la interpretación.

Cómo KDM6A elimina la marca represiva H3K27me3, por qué su ubicación en el cromosoma X contribuye a las diferencias de sexo en algunos cánceres y dónde es común su pérdida.

Cómo SETD2 escribe la marca H3K36me3 que guía la transcripción, el empalme y la reparación del ADN, y por qué su pérdida es un evento recurrente en el carcinoma de células renales de células claras y otros cánceres.

Cómo la pérdida de BAP1 de la línea germinal predispone al mesotelioma, melanoma uveal, carcinoma de células renales y tumores cutáneos distintivos, y cómo se utiliza la pérdida de BAP1 somática en patología.

Cómo un único cambio de lisina a metionina en la histona H3 reprograma el epigenoma del glioma difuso de la línea media, por qué define el tipo de tumor y qué se está probando terapéuticamente.

Cómo las sustituciones de glicina-34 en la histona H3.3 definen un grupo distinto de gliomas hemisféricos pediátricos de alto grado, en qué se diferencian del K27M y su efecto sobre la cromatina y la reparación.

Cómo las proteínas BET, como BRD4, leen las histonas acetiladas para impulsar la transcripción de genes como MYC, por qué se desarrollaron inhibidores BET y los desafíos observados en los ensayos.

Cómo los inhibidores de la histona desacetilasa cambian la expresión genética, por qué están aprobados principalmente en linfomas de células T y mieloma, y ​​por qué han tenido un rendimiento inferior en tumores sólidos.

Cómo los cánceres combinan la hipermetilación del promotor focal que silencia los supresores de tumores con la hipometilación de todo el genoma, y ​​cómo se utiliza la metilación para la clasificación y detección.

Qué significa cuando un tumor tiene una metilación coordinada generalizada del promotor, cómo se relaciona CIMP con la mutación BRAF y el silenciamiento de MLH1 en el cáncer colorrectal y sus límites como categoría.

Cómo los reordenamientos de KMT2A y las mutaciones de NPM1 crean una dependencia de la interacción menina-KMT2A, y cómo los inhibidores de menina como revumenib la explotan.

Cómo la pérdida de la subunidad SWI/SNF SMARCB1 causa tumores rabdoides a pesar de un genoma casi silencioso, el vínculo con el síndrome de predisposición rabdoide y la dependencia de EZH2 que crea.

Cómo la azacitidina y la decitabina agotan las enzimas DNMT para revertir la metilación aberrante del ADN, dónde se utilizan en la enfermedad mieloide y por qué la respuesta tarda meses.

Cómo las mutaciones tumorales crean nuevos péptidos que el sistema inmunológico puede reconocer, por qué solo una fracción se convierte en objetivos eficaces y cómo esto se relaciona con la carga mutacional y la respuesta al tratamiento.

Cómo la pérdida de beta-2-microglobulina u otros componentes de presentación de antígenos permite que los tumores evadan las células T CD8, y por qué es un mecanismo reconocido de resistencia a los inhibidores de puntos de control.

Cómo las mutaciones de pérdida de función en JAK1 o JAK2 hacen que las células tumorales no respondan al interferón gamma, y ​​por qué este es un mecanismo de resistencia primaria y adquirida a los inhibidores de puntos de control.

Cómo los tumores eliminan una copia parental del locus HLA para limitar qué antígenos pueden presentar, cómo se detecta y por qué es importante para la inmunoterapia y la predicción de neoantígenos.

Qué hace que un tumor sea inmunológicamente caliente o frío, cómo se relacionan los patrones de infiltración con la respuesta del inhibidor del punto de control y por qué la etiqueta es una simplificación de un espectro.

Cómo los receptores inhibidores de próxima generación LAG-3, TIM-3 y TIGIT contribuyen al agotamiento de las células T, y dónde bloquearlos ha mostrado y no ha mostrado beneficio.

Cómo actúan los inhibidores de CTLA-4 y PD-1 en diferentes etapas de la respuesta de las células T, por qué la combinación es más activa y más tóxica, y qué significa eso clínicamente.

Qué son los linfocitos infiltrantes de tumores, cómo se puntúan en patología, por qué tienen peso pronóstico en varios cánceres y la diferencia entre valor pronóstico y predictivo.

Por qué los inhibidores de puntos de control causan efectos secundarios inflamatorios en órganos sanos, qué órganos se ven afectados con mayor frecuencia y los principios generales de reconocimiento y manejo.

Cómo se diseñan las células T del receptor de antígeno quimérico para reconocer un objetivo de superficie, qué predice la respuesta y la toxicidad, y cómo los tumores escapan a través de la pérdida de antígeno.

Por qué muchos tumores absorben grandes cantidades de glucosa y producen lactato incluso con oxígeno disponible, qué respalda esto biosintéticamente y cómo subyace a las imágenes de FDG-PET.

Por qué muchos tumores consumen grandes cantidades de glutamina, cómo alimenta el ciclo y la biosíntesis del TCA y el estado de los inhibidores de la glutaminasa.

Cómo la codeleción de MTAP con CDKN2A crea una dependencia objetivo de la arginina metiltransferasa PRMT5, y cómo los inhibidores cooperativos de MTA la explotan.

Cómo los tumores convierten el ATP en adenosina inmunosupresora a través de CD39 y CD73, cómo el receptor A2A amortigua las células T y NK, y dónde se encuentran los inhibidores.

Una descripción general de las células y estructuras no cancerosas que rodean un tumor, cómo apoyan o restringen el crecimiento y por qué influyen en la respuesta al tratamiento.

Osimertinib es un inhibidor covalente de EGFR diseñado para atacar las mutaciones sensibilizantes y la mutación de resistencia T790M sin afectar el EGFR de tipo salvaje. Cómo eso da forma a su uso y a su propia resistencia.

En qué se diferencian los inhibidores de EGFR de primera generación (gefitinib, erlotinib), de segunda generación (afatinib, dacomitinib) y de tercera generación (osimertinib) en cuanto a unión, selectividad y resistencia.

Sotorasib se une covalentemente a la cisteína mutante de KRAS G12C y atrapa la proteína en su forma inactiva unida a GDP. Por qué eso solo funciona para G12C y cómo se desarrolla la resistencia.

Ambos se dirigen covalentemente a KRAS G12C, pero sotorasib y adagrasib difieren en su vida media, penetración en el SNC, interacciones farmacológicas y perfil de toxicidad. Qué significan las diferencias.

Los inhibidores de BRAF bloquean la quinasa V600 mutante pero, paradójicamente, pueden activar la vía MAPK en células normales. Agregar un inhibidor de MEK contrarresta esto y retrasa la resistencia.

Crizotinib de primera generación, alectinib, ceritinib y brigatinib de segunda generación y lorlatinib de tercera generación difieren en potencia, penetración en el SNC y cobertura de mutaciones de resistencia.

Los inhibidores de PARP matan las células con deficiencia de recombinación homóloga a través de dos efectos vinculados: bloquear la reparación de roturas de una sola hebra y atrapar PARP en el ADN. Por qué es importante el contexto BRCA.

Palbociclib, ribociclib y abemaciclib bloquean las quinasas CDK4/6 que liberan el freno RB de la división celular. Por qué se necesita una vía RB intacta y en qué se diferencian los tres fármacos.

Trastuzumab es un anticuerpo monoclonal que se une a HER2 en la superficie celular, bloqueando la señalización y avisando a la célula para su destrucción inmune. Por qué la prueba del estado de HER2 es esencial.

Un conjugado anticuerpo-fármaco une un anticuerpo dirigido, un conector químico y una potente carga útil citotóxica. Cómo funcionan juntas las piezas, el efecto espectador y por qué es importante HER2-low.

Venetoclax imita una proteína BH3 pro-muerte para desplazar BIM de BCL2, liberando la maquinaria de apoptosis. Por qué responden los cánceres dependientes de BCL2 y cómo surgen la lisis y la resistencia tumoral.

Larotrectinib y entrectinib inhiben las quinasas TRK producidas por fusiones de genes NTRK, dondequiera que surja el tumor. Cómo funciona la aprobación independiente del tumor y cómo surgen las mutaciones de resistencia.

Selpercatinib y pralsetinib inhiben las fusiones RET y las mutaciones activadoras de forma mucho más selectiva que los fármacos multiquinasa más antiguos, mejorando la tolerabilidad y la actividad del SNC.

Alpelisib inhibe selectivamente la subunidad catalítica p110-alfa de PI3K codificada por PIK3CA. Por qué es importante la selectividad de isoformas, el mecanismo de la hiperglucemia y las rutas de resistencia.

Everolimus y temsirolimus son rapálogos que inhiben parcialmente mTORC1. Por qué solo bloquean parte de la vía, el circuito de retroalimentación AKT, y dónde importa el contexto de la vía TSC y PI3K.