Generaciones de inhibidores de ALK comparadas: crizotinib con lorlatinib

Primera generación: crizotinib

Crizotinib se desarrolló como un inhibidor de MET y también inhibe ALK y ROS1. Se une a la bolsa de ATP de la quinasa ALK y bloquea la señalización de la proteína de fusión. Superó a la quimioterapia en el cáncer de pulmón ALK positivo, pero tiene una exposición modesta del sistema nervioso central, por lo que la recaída cerebral es común.

Las mutaciones de resistencia en el dominio de la quinasa ALK y la señalización de derivación suelen surgir en el plazo de un año.

Segunda Generación: Más Potente, Mejor SNC

Alectinib, brigatinib y ceritinib son más potentes contra ALK y contra muchas mutaciones de resistencia a crizotinib, y alcanzan concentraciones de fármaco más altas en el cerebro. En ensayos de primera línea (por ejemplo, ALEX), alectinib produjo una supervivencia libre de progresión más prolongada y menos progresiones en el SNC que crizotinib.

Cada fármaco de segunda generación todavía tiene lagunas: determinadas mutaciones de resistencia, en particular ALK G1202R, reducen su actividad.

Tercera generación: Lorlatinib

Lorlatinib es un macrociclo compacto diseñado para inhibir ALK ampliamente, incluido G1202R y mutaciones compuestas, y penetra bien en el sistema nervioso central. En el uso de primera línea (CROWN) produjo la supervivencia libre de progresión más larga reportada para un inhibidor de ALK.

Su amplia actividad conlleva efectos secundarios distintivos (hiperlipidemia, aumento de peso, edema y cambios neurocognitivos o de humor) que requieren seguimiento y ajuste de dosis.

Elección y Secuenciación

Actualmente, la primera opción habitual es un inhibidor de segunda o tercera generación. Después de la progresión, el perfil de mutación de resistencia (obtenido del tejido o del ADN tumoral circulante) indica si es probable que otro inhibidor de ALK ayude, ya que mutaciones específicas son sensibles o resistentes a medicamentos específicos.

Las mutaciones (múltiples) de ALK compuestas y los mecanismos de derivación limitan cuántas líneas de inhibición de ALK son útiles.

Toxicidad por fármaco y seguimiento práctico

Alectinib es generalmente la mejor tolerada de las opciones potentes; el principal control son las enzimas hepáticas, la bilirrubina, la creatina quinasa y, con menos frecuencia, la frecuencia cardíaca lenta. Brigatinib conlleva un pequeño riesgo de problemas respiratorios tempranos durante la primera semana, por lo que se comienza con un nivel bajo y se aumenta. Los efectos metabólicos y neuropsiquiátricos de lorlatinib exigen paneles de lípidos, controles de peso y presión arterial y una conversación directa sobre el estado de ánimo y la concentración, con reducción de la dosis si surge.

Debido a que estos medicamentos se toman durante años, las diferencias de tolerabilidad se agravan. Seleccionarlos y secuenciarlos equilibra el control esperado de la enfermedad con un perfil de efectos secundarios con el que la persona puede vivir, informado en la progresión por la mutación de resistencia específica encontrada.

Conclusiones clave

• ·Todos los inhibidores de ALK bloquean la bolsa de ATP de la quinasa de fusión; Las generaciones difieren en potencia y alcance al SNC.
• ·El alectinib y el brigatinib de segunda generación superaron al crizotinib de primera línea, especialmente para enfermedades cerebrales.
• ·Lorlatinib cubre el rango más amplio de mutaciones de resistencia, incluido G1202R, con un perfil de toxicidad distinto.