Cómo funcionan los inhibidores selectivos de RET: selpercatinib y pralsetinib

Dos maneras de activar RET

Una fusión RET une el dominio quinasa RET a un compañero que fuerza la dimerización y la actividad constante; estos ocurren en aproximadamente el 1-2% de los cánceres de pulmón de células no pequeñas y en algunos cánceres de tiroides y otros cánceres. Una mutación puntual de RET (por ejemplo M918T) activa el receptor directamente y es el factor clásico del cáncer medular de tiroides, esporádico y hereditario.

Ambos mecanismos dejan la quinasa RET señalizando continuamente a través de RAS-MAPK y PI3K-AKT.

Por qué es importante lo 'selectivo'

Los fármacos más antiguos, como cabozantinib y vandetanib, inhiben RET pero también VEGFR2 y otras quinasas, por lo que su dosis está limitada por hipertensión, hemorragia, síndrome mano-pie y otros efectos fuera del objetivo, y la cobertura de RET es incompleta.

Selpercatinib y pralsetinib se desarrollaron para inhibir potentemente RET y, al mismo tiempo, preservan en gran medida el VEGFR2. Esto permite una inhibición más completa del objetivo a una dosis tolerable, mejores tasas de respuesta y una actividad significativa del sistema nervioso central.

Actividad

En los ensayos de registro (LIBRETTO-001 para selpercatinib, ARROW para pralsetinib), las tasas de respuesta generales en el cáncer de pulmón con fusión RET positiva fueron aproximadamente del 60 al 85 % dependiendo del tratamiento previo, con respuestas duraderas y actividad intracraneal. Las tasas de respuesta en el cáncer de tiroides medular con mutación RET también fueron altas.

Al igual que con otros fármacos dirigidos, estas son poblaciones de ensayo seleccionadas mediante una prueba RET validada; la alteración exacta y el contexto clínico siguen siendo importantes.

Resistencia

La resistencia en el objetivo incluye mutaciones del frente del disolvente RET (G810C/S/R) que alteran la unión del fármaco. Se ha informado resistencia fuera del objetivo a través de la amplificación de MET, alteraciones de KRAS o BRAF y fusiones adquiridas.

Se están desarrollando inhibidores de RET de próxima generación destinados a cubrir mutaciones del frente del disolvente.

Dosificación y Monitoreo

Ambos son orales. Selpercatinib se dosifica dos veces al día según el peso corporal; pralsetinib se dosifica una vez al día y su absorción se ve afectada por los alimentos, por lo que se toma con el estómago vacío. Ambos interactúan con moduladores de CYP3A y con fármacos reductores de ácido.

El monitoreo en toda la clase cubre la presión arterial, ya que la hipertensión que surge durante el tratamiento es común, y las enzimas hepáticas y, debido a que la inhibición de RET perjudica la cicatrización de las heridas, una pausa en torno a la cirugía planificada. Pralsetinib también requiere atención a los recuentos sanguíneos y a cualquier síntoma respiratorio nuevo debido a la señal de neumonitis, mientras que las comprobaciones del intervalo QT son estándar con selpercatinib.

Conclusiones clave

• ·RET se activa mediante fusiones (principalmente pulmonares) o mutaciones puntuales (tiroides medular); ambos impulsan una señalización constante de quinasa.
• ·Selpercatinib y pralsetinib inhiben RET selectivamente, preservando VEGFR2 y mejorando la tolerabilidad y el alcance del SNC.
• ·Mutaciones del frente de disolvente de RET y vías de derivación como la resistencia al impulso MET.