Alteraciones de RET en el cáncer: fusiones y mutaciones activadoras

Fusiones RET

Una fusión une el dominio quinasa RET a un gen asociado, comúnmente KIF5B o CCDC6 en cáncer de pulmón y CCDC6 o NCOA4 en cáncer papilar de tiroides. La pareja impulsa la expresión y la dimerización, activando la quinasa.

Las fusiones RET ocurren en aproximadamente del 1 al 2 por ciento de los cánceres de pulmón de células no pequeñas y aproximadamente del 10 al 20 por ciento de los cánceres papilares de tiroides, y generalmente son mutuamente excluyentes con otros impulsores.

Activación de mutaciones RET

El cáncer medular de tiroides se caracteriza por mutaciones puntuales en RET, con mayor frecuencia en el codón 634 (en el dominio rico en cisteína) o M918T (en el dominio quinasa). Estos son eventos moleculares diferentes a las fusiones.

Las mutaciones de RET de la línea germinal causan neoplasia endocrina múltiple tipo 2 (MEN2), un síndrome hereditario, por lo que una mutación de RET en el cáncer medular de tiroides plantea una pregunta específica sobre si es de la línea germinal.

Detección

Las fusiones RET se detectan mejor mediante secuenciación de próxima generación basada en ARN, ya que los paneles de ADN pueden pasar por alto puntos de ruptura en intrones grandes, o mediante hibridación fluorescente in situ. Las mutaciones puntuales RET se detectan mediante secuenciación de ADN.

Una prueba dirigida a mutaciones puntuales no detectará de manera confiable fusiones y viceversa, por lo que el diseño del ensayo debe coincidir con la pregunta clínica.

Inhibidores selectivos de RET

Selpercatinib y pralsetinib son inhibidores potentes y selectivos de RET aprobados para los cánceres de tiroides y de pulmón con fusión de RET positiva y para el cáncer de tiroides medular con mutación de RET. Las tasas de respuesta son altas tanto en las enfermedades impulsadas por fusión como por mutación.

Los inhibidores multiquinasa más antiguos (cabozantinib, vandetanib) también tienen actividad RET pero con mayor toxicidad fuera del objetivo. La resistencia adquirida a los inhibidores selectivos puede ocurrir mediante mutaciones en RET del frente del solvente o mediante derivación de la señalización.

Notas de interpretación

Un informe de RET debe distinguir una fusión de una mutación puntual, y para el cáncer medular de tiroides, una mutación somática de RET debe impulsar la consideración de las pruebas de la línea germinal y las implicaciones familiares.

Vale la pena registrar la identidad de la pareja de fusión RET, aunque los inhibidores selectivos están activos entre las parejas.

Conclusiones clave

• ·Las fusiones RET provocan un subconjunto de cánceres de pulmón y tiroides; Las mutaciones puntuales RET provocan cáncer medular de tiroides.
• ·Las mutaciones de RET de la línea germinal causan MEN2, por lo que los hallazgos somáticos pueden plantear una pregunta sobre el riesgo hereditario.
• ·Las fusiones necesitan secuenciación de ARN o FISH; las mutaciones puntuales necesitan secuenciación del ADN.
• ·Selpercatinib y pralsetinib son eficaces contra los cánceres RET tanto provocados por fusión como por mutación.