Omisión del exón 14 de MET: un cambio de empalme que activa MET
La omisión del exón 14 de MET es un factor de cáncer de pulmón que funciona eliminando una región reguladora del receptor de MET. No es una mutación única, sino cualquiera de los muchos cambios en el ADN que interrumpen el empalme del exón 14, y es distinta de la amplificación MET.
Respuesta Rápida
La omisión del exón 14 de MET es un factor de cáncer de pulmón que funciona eliminando una región reguladora del receptor de MET. No es una mutación única, sino cualquiera de los muchos cambios en el ADN que interrumpen el empalme del exón 14, y es distinta de la amplificación MET.
El mecanismo subyacente
El exón 14 de MET codifica una región yuxtamembrana que contiene un sitio de unión para la ubiquitina ligasa CBL, que normalmente marca MET activado para su degradación. Cuando se omite el exón 14 durante el empalme, ese sitio se pierde.
El resultado es un receptor MET que no está desactivado adecuadamente, por lo que la señalización de MET persiste e impulsa la proliferación y la supervivencia.
Muchos cambios en el ADN, una consecuencia
La omisión del exón 14 puede ser causada por mutaciones puntuales, inserciones o eliminaciones que afectan los sitios donantes o aceptores de empalme, o el punto de ramificación, en cualquier extremo del exón. Se han informado cientos de variantes distintas.
Debido a que el cambio causal puede ubicarse en la secuencia intrónica, los ensayos deben cubrir las regiones del sitio de empalme, y la secuenciación basada en ARN puede confirmar que la omisión realmente ocurre.
No es lo mismo que la amplificación MET
La amplificación de MET aumenta el número de copias del gen MET y es un evento separado. Ocurre de novo en una pequeña fracción de los cánceres de pulmón y, más comúnmente, como un mecanismo de resistencia adquirido a los inhibidores de EGFR.
Un tumor puede tener omisión del exón 14, amplificación, ambos o ninguno, y los dos se prueban e interpretan de manera diferente.
Frecuencia y Tratamiento
La omisión del exón 14 de MET se encuentra en aproximadamente entre el 3 y el 4 por ciento de los cánceres de pulmón de células no pequeñas, con una tasa más alta en el raro subtipo de carcinoma sarcomatoide pulmonar y en pacientes de mayor edad.
Los inhibidores selectivos de MET capmatinib y tepotinib están aprobados para esta indicación, con tasas de respuesta significativas. El edema periférico es un efecto común en el objetivo y la resistencia adquirida puede desarrollarse a través de mutaciones secundarias de MET o derivación de la señalización.
Notas de interpretación
Un informe debe dejar claro si describe la omisión del exón 14 o la amplificación de MET, e idealmente debe confirmar la omisión a nivel de ARN cuando el cambio en el ADN es inusual.
La omisión del exón 14 de MET suele ser mutuamente excluyente con otros impulsores del cáncer de pulmón.
Conclusiones clave
- ·La pérdida del exón 14 elimina el sitio CBL, por lo que MET no se degrada normalmente y la señalización persiste.
- ·Muchos cambios diferentes en el ADN del sitio de empalme lo causan; Los ensayos deben cubrir esas regiones.
- ·Es distinta de la amplificación MET y se interpreta por separado.
- ·Capmatinib y tepotinib están aprobados; el edema periférico es un efecto común.
Poner estos genes en el contexto de la vía.
Preguntas frecuentes
¿Cuál es la idea clave en MET Exon 14 Skipping: Un cambio de empalme que activa MET?
La omisión del exón 14 de MET es un factor de cáncer de pulmón que funciona eliminando una región reguladora del receptor de MET. No es una mutación única, sino cualquiera de los muchos cambios en el ADN que interrumpen el empalme del exón 14, y es distinta de la amplificación MET.
¿Qué se debe conservar con el resultado o mecanismo?
Muchos cambios diferentes en el ADN del sitio de empalme lo causan; Los ensayos deben cubrir esas regiones. Es distinta de la amplificación MET y se interpreta por separado. Capmatinib y tepotinib están aprobados; el edema periférico es un efecto común.
Referencias
- 1Tepotinib en cáncer de pulmón de células no pequeñas con mutaciones omitidas en el exón 14 de MET. Revista de Medicina de Nueva Inglaterra, 2020. PubMed
- 2Activación de MET y resistencia a inhibidores de EGFR. Investigación del cáncer, 2010. PubMed
- 3Guía de pruebas moleculares actualizada para la selección de pacientes con cáncer de pulmón para tratamiento con inhibidores de tirosina quinasa específicos. Archivos de Patología y Medicina de Laboratorio, 2018. PubMed
- 4Amplificación de MET como impulsor de resistencia a la terapia dirigida. Reseñas de tratamientos contra el cáncer, 2021. PubMed
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