Las tirosina quinasas receptoras (RTK) son proteínas transmembrana que convierten las señales del factor de crecimiento extracelular en actividad quinasa intracelular, iniciando cascadas proliferativas y de supervivencia. Con aproximadamente 58 RTK codificadas en el genoma humano (familias ErbB, VEGFR, MET, FGFR, RET, ALK, ROS1), la desregulación de RTK a través de mutación, amplificación o bucles de ligando autocrinos se encuentra entre los eventos oncogénicos más comunes en el carcinoma. Fundamentalmente, las RTK son la clase de oncoproteínas más manejable para la orientación terapéutica, tanto mediante TKI de molécula pequeña que ocupan el bolsillo de unión de ATP como mediante anticuerpos monoclonales que se dirigen al dominio extracelular.
La unión del ligando induce la dimerización de RTK, que desencadena la transautofosforilación de residuos de tirosina intracelulares. Estas fosfotirosinas sirven como plataformas de acoplamiento para proteínas adaptadoras que contienen el dominio SH2 (GRB2, SHC, p85/PI3K), armando el ensamblaje de complejos de señalización que activan las cascadas RAS/MAPK y PI3K/AKT. La terminación de la señal se logra mediante ubiquitinación RTK mediada por c-CBL y degradación lisosomal, y mediante desfosforilación de PIP3 mediada por PTEN/fosfatasa.
La unión del ligando induce la dimerización de RTK, que desencadena la transautofosforilación de residuos de tirosina intracelulares. Estas fosfotirosinas sirven como plataformas de acoplamiento para proteínas adaptadoras que contienen el dominio SH2 (GRB2, SHC, p85/PI3K), armando el ensamblaje de complejos de señalización que activan las cascadas RAS/MAPK y PI3K/AKT. La terminación de la señal se logra mediante ubiquitinación RTK mediada por c-CBL y degradación lisosomal, y mediante desfosforilación de PIP3 mediada por PTEN/fosfatasa.
Activación del receptor tirosina quinasa
La unión del factor de crecimiento induce un cambio conformacional que expone el brazo de dimerización del receptor. La mayoría de los RTK forman homodímeros; Los miembros de la familia ErbB se heterodimerizan preferentemente, siendo HER2 el socio preferido que carece de su propio ligando de alta afinidad.
Los dominios de quinasa RTK dimerizados adoptan una configuración asimétrica: una quinasa (activador) fosforila catalíticamente las tirosinas en la otra (receptor). El patrón de fosfotirosinas determina qué vías de señalización se activan preferentemente.
HER3 (RTK sin quinasa) es el activador de PI3K más potente de la familia ErbB debido a 6 motivos YXXM que reclutan directamente p85-PI3K. Los heterodímeros HER2/HER3 generan una señalización máxima de PI3K/AKT sin necesidad de adaptadores intermedios, lo que explica el excepcional impulso a favor de la supervivencia de los tumores amplificados con HER2.
Los ubiquitinatos de la ligasa c-CBL E3 activaron el EGFR en Tyr1045, promoviendo la internalización del receptor a través de vesículas recubiertas de clatrina o macropinocitosis. Los receptores endosómicos se degradan (lisosomal) o se reciclan (dependientes de Rab11). Los bucles de ligando autocrinos en el cáncer anulan este mecanismo.
El cáncer explota las RTK a través de: activación de mutaciones en el dominio quinasa (EGFR exón 19 del/L858R), amplificación genética que aumenta la densidad del receptor de superficie (HER2, EGFR), bucles de ligando autocrinos (VEGFA en RCC de células claras), actividad constitutiva independiente del ligando (mutante de deleción EGFRvIII en GBM) y proteínas de fusión oncogénicas (EML4-ALK, fusiones RET).
Las alteraciones que activan RTK definen subtipos de cáncer molecularmente distintos con pronósticos y respuestas al tratamiento dramáticamente diferentes. El NSCLC con mutación EGFR tiene una mediana de SSP de más de 18 meses con osimertinib (frente a ~6 meses con quimioterapia). La supervivencia a cinco años del cáncer de mama HER2+ ha aumentado de ~50% a >90% con el tratamiento dirigido a HER2. El NSCLC con reordenamiento de ALK responde a lorlatinib con tasas de respuesta >75 %.
La terapia dirigida al receptor incluye anticuerpos, inhibidores de quinasa, anticuerpos biespecíficos y conjugados anticuerpo-fármaco, pero cada agente reconoce un estado particular del receptor y tiene evidencia de indicación específica. La resistencia puede implicar alteraciones secundarias del objetivo, derivación de la señalización, alteración de la administración del fármaco o transformación histológica; el patrón es heterogéneo y no inevitable en una línea de tiempo. Sacituzumab govitecan se dirige a TROP2 y no debe interpretarse como un agente general dirigido a RTK.
¿Qué diferencia a HER2 de otros receptores de la familia ErbB?
HER2 es único por carecer de un ligando activador conocido (es un receptor "huérfano") y por ser el compañero de heterodimerización preferido para EGFR, HER3 y HER4. El dominio quinasa de HER2 es constitutivamente activo y siempre funciona como quinasa "activadora" en el dímero asimétrico, lo que hace que la amplificación sea extremadamente eficaz para impulsar la señalización sin necesidad de ningún ligando.
¿Por qué fallan los anticuerpos anti-EGFR (cetuximab) en el cáncer colorrectal con mutación KRAS?
Cetuximab bloquea el dominio extracelular de EGFR, impidiendo la unión del ligando y la activación del receptor. Sin embargo, si KRAS está constitutivamente bloqueado por GTP debido a una mutación oncogénica, KRAS emite señales continuamente independientemente del estado de EGFR en sentido ascendente. La terapia anti-EGFR no tiene ningún efecto aguas abajo del punto de mutación, lo que explica la realización obligatoria de pruebas RAS antes de recetar cetuximab o panitumumab.
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