Cada célula humana sufre aproximadamente 70.000 eventos de daño en el ADN por día, que van desde oxidaciones de bases y errores de replicación hasta roturas de doble cadena (DSB) inducidas por radiación ionizante o colapso de la horquilla de replicación. La respuesta al daño del ADN (DDR) es una red de señalización coordinada que detecta estas lesiones, detiene el ciclo celular para permitir la reparación y, si el daño es irreparable, inicia la apoptosis o senescencia permanente. La arquitectura de DDR es jerárquica: las quinasas sensoras (ATM, ATR) fosforilan cientos de sustratos, las quinasas transductoras (CHK1, CHK2) amplifican y distribuyen la señal, y las proteínas efectoras ejecutan la respuesta celular.
Cuando se produce una DSB, el complejo MRN (MRE11–RAD50–NBS1) detecta los extremos del ADN roto en cuestión de segundos y recluta la quinasa ATM. La ATM activada fosforila la histona H2AX (γH2AX) a través de los dominios de megabase que flanquean la ruptura, creando una estructura para un mayor reclutamiento de proteínas DDR. Simultáneamente, ATM fosforila CHK2 (Thr68), p53 (Ser15) y BRCA1 (Ser1387/1423), coordinando la detención de G1/S (a través de p53→p21), la detención de la fase intra-S (a través de la degradación de CDC25A) y la detención de G2/M (a través de la inhibición de CHK2→CDC25C), al tiempo que promueve la reparación por recombinación homóloga a través de BRCA1.
Cuando se produce una DSB, el complejo MRN (MRE11–RAD50–NBS1) detecta los extremos del ADN roto en cuestión de segundos y recluta la quinasa ATM. La ATM activada fosforila la histona H2AX (γH2AX) a través de los dominios de megabase que flanquean la ruptura, creando una estructura para un mayor reclutamiento de proteínas DDR. Simultáneamente, ATM fosforila CHK2 (Thr68), p53 (Ser15) y BRCA1 (Ser1387/1423), coordinando la detención de G1/S (a través de p53→p21), la detención de la fase intra-S (a través de la degradación de CDC25A) y la detención de G2/M (a través de la inhibición de CHK2→CDC25C), al tiempo que promueve la reparación por recombinación homóloga a través de BRCA1.
Vía de respuesta al daño del ADN
El complejo MRN (nucleasa MRE11, ATPasa estructural RAD50, adaptador NBS1) reconoce los extremos rotos de la doble hebra del ADN a los pocos segundos de su formación. NBS1 contacta y recluta directamente la ATM quinasa en el sitio del daño a través de su motivo de unión ATM C-terminal.
La ATM estimulada por MRN sufre autofosforilación en Ser1981, liberando monómeros activos que se propagan a lo largo de la cromatina. ATM fosforila la histona H2AX en Ser139 (creando γH2AX) en dominios de megabase, amplificando la señal de daño y reclutando MDC1, RNF8 y RNF168.
El BRCA1 fosforilado en ATM se recluta en DSB a través de la vía de ubiquitina RNF8/RNF168/RAP80. BRCA1 promueve la resección del extremo del ADN (generando salientes de ADN ss en 3') y forma puentes con PALB2-BRCA2-RAD51, catalizando la invasión de hebras dirigida por plantilla para una reparación de alta fidelidad.
Si la reparación tiene éxito, las fosfatasas PP2A desfosforilan γH2AX y CHK2, liberando puntos de control del ciclo celular y permitiendo la reanudación de la división. El daño sostenido o irreparable mantiene la activación de p53 más allá del umbral apoptótico, lo que desencadena la apoptosis mitocondrial mediada por BAX/PUMA.
Las mutaciones de la línea germinal en ATM (ataxia-telangiectasia), BRCA1/BRCA2 (cáncer de mama/ovario hereditario), CHEK2 (riesgo moderado de cáncer de mama) y TP53 (síndrome de Li-Fraumeni) causan distintos síndromes de cáncer hereditario definidos por el paso específico en la vía DDR que falla. Las mutaciones somáticas del gen DDR en cánceres esporádicos se acumulan después de la pérdida inicial del supresor tumoral, particularmente la mutación TP53 (>50% de todos los cánceres), que elimina la red de seguridad apoptótica y permite que las células con daños irreparables en el ADN sobrevivan y proliferen.
Los defectos en la reparación del ADN pueden crear vulnerabilidades en el tratamiento, pero el biomarcador no se puede reducir al nombre de un gen. La evidencia de inhibidores de PARP depende del tipo de tumor, la línea germinal o el estado somático, el contexto de recombinación homóloga, la línea de terapia y el régimen. La pérdida ATM se está estudiando con ATR y otros inhibidores de puntos de control, pero no es intercambiable con la pérdida BRCA1/2. El estado de MSI alto o deficiente en reparación de desajustes tiene evidencia de inmunoterapia para indicaciones específicas. La sensibilidad y resistencia del platino también varían según la enfermedad y las coalteraciones.
¿Cuál es la diferencia entre ATM y ATR en la respuesta al daño del ADN?
ATM responde principalmente a las roturas de la doble hebra del ADN (DSB) y es activado por el complejo MRN. ATR responde al ADN monocatenario (ADNss) que surge de la parada de la horquilla de replicación, de los intermediarios de reparación por escisión de bases o de la reparación por escisión de nucleótidos. Señales de cajero automático a través de CHK2; Señales ATR a través de CHK1. Ambos convergen en efectores comunes que incluyen las fosfatasas p53 y CDC25.
¿Qué es la letalidad sintética en el contexto de la reparación del ADN?
La letalidad sintética se produce cuando la pérdida simultánea de dos genes es letal, mientras que se puede sobrevivir a la pérdida de cualquiera de ellos por separado. Las células cancerosas con deficiencia de BRCA1/2 no pueden realizar recombinación homóloga; cuando también se inhibe la PARP (necesaria para la reparación de SSB), las SSB no reparadas colapsan las bifurcaciones de replicación en DSB que no pueden repararse, matando selectivamente las células tumorales y preservando las células normales competentes en HR.
¿Qué es BRCAness?
BRCAness se refiere a un fenotipo genómico en tumores sin mutaciones BRCA1/2 que, no obstante, exhiben deficiencia de HR, caracterizado por una alta pérdida genómica de heterocigosidad, desequilibrio alélico telomérico y transiciones de estado a gran escala. La condición BRCA de otras mutaciones del gen DDR (ATM, PALB2, RAD51C) también predice la sensibilidad al inhibidor de PARP.
Comprender cómo los genes supresores de tumores, incluidos TP53, BRCA1, PTEN y RB1, actúan como frenos del genoma y qué sucede cuando se pierden en el cáncer.
Comprender BRCA1 en recombinación homóloga, en qué se diferencian los hallazgos de la línea germinal y del tumor, qué puede y qué no puede establecer HRD y por qué la evidencia de PARP es específica del contexto.
Cómo ATM coordina la respuesta al daño del ADN, qué significan las alteraciones de la línea germinal y del tumor, y por qué la pérdida de ATM no es intercambiable con la deficiencia de BRCA.
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