Explicación de los principales genes supresores de tumores

La hipótesis de los dos resultados y la inactivación del supresor de tumores bialélicos

El modelo de dos resultados de Knudson propone que el cáncer requiere la inactivación de ambos alelos de un gen supresor de tumores. En el retinoblastoma hereditario, los pacientes heredan un alelo RB1 mutante (el primer resultado) y requieren solo una mutación somática en el alelo restante (el segundo resultado) para desarrollar tumores, lo que explica por qué los cánceres hereditarios aparecen a edades tempranas y en múltiples sitios.

En los cánceres esporádicos, ambos aciertos deben ocurrir de forma independiente en la misma célula somática, lo que explica el inicio posterior y la presentación unilateral. El mismo principio se aplica a TP53 en el síndrome de Li-Fraumeni, BRCA1 en el cáncer de mama hereditario y APC en la poliposis adenomatosa familiar. Las consecuencias de la señalización posterior de la pérdida del supresor tumoral definen las vulnerabilidades terapéuticas: la pérdida de BRCA1 crea letalidad sintética del inhibidor de PARP; La pérdida de PTEN crea dependencia de la vía PI3K/AKT/mTOR.

TP53: Guardián del Genoma

TP53 es el gen mutado con mayor frecuencia en el cáncer humano, alterado en más del 50% de todos los tipos de tumores. La proteína p53 integra señales de estrés (roturas de doble cadena de ADN (a través de ATM), activación de oncogenes (a través de ARF/CDKN2A) e hipoxia (a través de HIF1A) y decide si la célula afectada debe detenerse, repararse, envejecer o sufrir apoptosis.

Después del daño en el ADN, p53 se estabiliza mediante la inhibición de su principal regulador negativo MDM2 y luego activa transcripcionalmente CDKN1A (que codifica p21). p21 se une e inactiva los complejos CDK2 y CDK4, imponiendo la detención del ciclo celular G1. Si el daño no se puede reparar, p53 activa objetivos proapoptóticos, incluidos BAX y PUMA, iniciando la permeabilización de la membrana externa mitocondrial y la vía de apoptosis intrínseca.

Las variantes patógenas de TP53 de la línea germinal causan el síndrome de Li-Fraumeni. Una cohorte del NCI informó una incidencia acumulada de cáncer cercana al 100% a los 70 años, con variaciones sustanciales según sexo, edad, variante y tipo de cáncer. El espectro de mutaciones de TP53 en el cáncer esporádico es notablemente consistente: la mayoría son mutaciones sin sentido que producen una proteína estable pero no funcional, a menudo con efectos dominantes negativos sobre el alelo de tipo salvaje restante.

BRCA1 y recombinación homóloga

BRCA1 es una proteína multifuncional, pero su función crítica de supresión de tumores reside en la recombinación homóloga (HR), la reparación de alta fidelidad de las roturas de la doble hebra del ADN. BRCA1 se recluta para romper sitios en cuestión de segundos, donde nuclea un complejo multiproteico que incluye PALB2, BRCA2 y RAD51 que utiliza la cromátida hermana intacta como plantilla para una reconstrucción fiel de la secuencia.

La pérdida de la función BRCA1 obliga a las células a depender de vías de reparación propensas a errores, incluida la unión de extremos no homólogos (NHEJ) y la unión de extremos mediada por microhomología (MMEJ), que introducen eliminaciones y translocaciones que se acumulan con el tiempo. Este fenotipo de "BRCAness" crea una vulnerabilidad abordable: los inhibidores de PARP (olaparib, niraparib) explotan la letalidad sintética al bloquear la vía de reparación de roturas monocatenarias de la que dependen las células con deficiencia de BRCA1.

Los portadores de mutaciones de la línea germinal BRCA1 enfrentan aproximadamente un riesgo de cáncer de mama de por vida del 50 al 70 % y un riesgo de cáncer de ovario del 40 al 45 %. La salpingooforectomía para reducir el riesgo entre los 35 y los 40 años en portadoras de BRCA1 reduce significativamente la mortalidad por cáncer de ovario.

Control de vía PTEN y PI3K

PTEN es una fosfatasa de doble especificidad cuya actividad lipídica fosfatasa desfosforila PIP3 a PIP2, oponiéndose directamente a la actividad de PI3K. Esto posiciona a PTEN como el principal regulador negativo del eje PI3K/AKT/mTOR, la vía oncogénica más comúnmente activada en el cáncer humano, alterada en más del 70% de los tumores.

La pérdida de PTEN da como resultado la activación constitutiva de AKT y la señalización desenfrenada de mTORC1, lo que impulsa la síntesis de proteínas, la reprogramación metabólica y la supervivencia celular. Las mutaciones de la línea germinal en PTEN causan el síndrome de Cowden, mientras que la pérdida somática ocurre en ~30% de los glioblastomas, los cánceres de próstata y los cánceres de endometrio. El inhibidor de PI3Kα alpelisib está aprobado para el cáncer de mama con mutación PIK3CA, y los inhibidores de AKT son activos en tumores con deficiencia de PTEN.

RB1 y el punto de restricción del ciclo celular

La proteína del retinoblastoma (pRb, codificada por RB1) es el ejecutor molecular del punto de restricción G1. En su estado hipofosforilado activo, pRb se une a los factores de transcripción E2F y recluta histonas desacetilasas para silenciar los genes de la fase S. Los complejos CDK4/CDK6-ciclina D fosforilan pRb durante la mitad de G1, liberando E2F y comprometiendo irreversiblemente a la célula a la división.

La inactivación bialélica de RB1 causa retinoblastoma, el prototipo del modelo de dos impactos de Knudson. La pérdida somática de RB1 es casi universal en el cáncer de pulmón de células pequeñas (~90%), común en el cáncer de vejiga y el osteosarcoma. Casi todos los cánceres humanos alteran la vía RB en algún nivel (a través de la mutación RB1, la deleción de CDKN2A, la amplificación de CDK4 o la sobreexpresión de ciclina D), lo que subraya el punto de restricción como el control del ciclo celular más universalmente dirigido en la oncogénesis.

ATM y la respuesta al daño del ADN

ATM es una quinasa maestra que traduce la presencia física de una rotura de doble cadena de ADN (detectada por el complejo MRN) en una respuesta celular coordinada. A los pocos minutos del daño, ATM fosforila H2AX (formando focos γH2AX visibles mediante microscopía), CHK2, BRCA1 y p53, activando simultáneamente la reparación e imponiendo puntos de control en G1/S, intra-S y G2/M.

Las alteraciones bialélicas de la línea germinal ATM causan ataxia-telangiectasia, mientras que las variantes patogénicas heterocigotas pueden aumentar el riesgo de algunos cánceres. La pérdida de ATM tumoral se está estudiando como biomarcador de tratamiento, pero no debe tratarse como intercambiable con la pérdida de BRCA1/2 ni como prueba de respuesta al platino o a la inhibición de PARP en todos los tipos de tumores.

CDKN2A: Dos supresores, un locus

CDKN2A se encuentra entre los loci eliminados con mayor frecuencia en el cáncer humano por una razón convincente: codifica dos proteínas supresoras de tumores completamente separadas a partir de marcos de lectura superpuestos. p16INK4a inhibe CDK4/CDK6 para prevenir la fosforilación de pRb, protegiendo directamente el punto de control G1. p14ARF secuestra MDM2 en el nucleolo, amplificando la estabilidad y actividad de p53.

Por lo tanto, una única eliminación de CDKN2A desactiva simultáneamente las vías RB y p53, dos de los tres circuitos supresores de tumores más críticos. La deleción homocigota ocurre en ~50% de los melanomas, ~30% de los glioblastomas y prácticamente en todos los cánceres de páncreas. El promotor p16INK4a es también uno de los loci silenciados por metilación más comúnmente en campos cancerosos y precancerosos.