RB1 Función genética
Correpresor transcripcional 1 de RB
Descripción general
RB1 codifica la proteína del retinoblastoma, el supresor tumoral arquetípico que restringe la progresión del ciclo celular mediante el secuestro de factores de transcripción E2F. La pérdida bialélica es necesaria para el retinoblastoma y es frecuente en muchos cánceres.
Mecanismo molecular
Resumen del mecanismo
La pRb hipofosforilada impone la detención de G1 uniendo factores de transcripción E2F y reclutando complejos HDAC para silenciar genes de fase S. La hiperfosforilación secuencial de pRb mediada por CDK4/6→CDK2 inactiva pRb y compromete irreversiblemente a las células a la división.
Mecanismo paso a paso
En G0/G1 temprano, pRb está hipofosforilado y se une a E2F1/2/3 a través de su dominio de bolsillo, reclutando HDAC1/2 y BRG1 para formar un complejo correpresor que silencia los genes diana de E2F necesarios para la entrada en la fase S.
E2F1/2/3, ahora parcialmente activo, transcribe ciclina E y CDK2. CDK2-ciclina E hiperfosforila pRb en Ser811, Thr821 y Thr826, completando la inactivación de pRb mediante la repulsión electrostática de E2F.
La pRb completamente hiperfosforilada libera todos los factores E2F unidos. Los E2F1/2/3 libres actúan como activadores transcripcionales de ciclina A, PCNA, MCM2-7, RRM1/2 y ADN polimerasa δ, productos genéticos necesarios para la progresión de la fase S.
El estado de pRb hiperfosforilado se mantiene durante las fases S, G2 y M mediante la actividad sostenida de CDK2/CDK1. pRb se reactiva mediante desfosforilación mediada por PP1/PP2A en la salida mitótica, restableciendo la represión de G1 en las células hijas.
p16INK4a (CDKN2A) inhibe CDK4/6, previniendo la fosforilación de pRb y bloqueando las células en G1. La pérdida de RB1 (o eliminación de CDKN2A o amplificación de CDK4) evita el punto de restricción, lo que explica por qué la vía de pRb está alterada en prácticamente todos los cánceres humanos.
Reguladores aguas arriba
Fosforilación inicial de pRb en Ser780; primer paso para evitar el punto de restricción
Hiperfosforilación que completa la inactivación de pRb; bucle de retroalimentación positiva
Desfosforilar pRb en la salida mitótica, restaurando la represión G1
Objetivos posteriores
Silenciamiento de promotores de genes de fase S mediante reclutamiento de HDAC
Compactación de cromatina en objetivos E2F en G1
Remodelación de cromatina para reprimir la expresión del gen E2F
Modificaciones postraduccionales clave
Liberación parcial de HDAC; Activación parcial de E2F - inducción media de G1
Lanzamiento completo de E2F; Compromiso G1/S: irreversible
Reduce la afinidad de unión de E2F; facilita la desrepresión
Mecanismo de enfermedad
La inactivación bialélica de RB1 es el ejemplo fundamental del modelo supresor de tumores de dos golpes de Knudson. Es esencial y suficiente para el desarrollo del retinoblastoma. La pérdida somática de RB1 es casi universal (~90%) en el cáncer de pulmón de células pequeñas y común en el cáncer de vejiga, el osteosarcoma y el cáncer de mama triple negativo. La mutación RB1 es el biomarcador que define la resistencia a los inhibidores de CDK4/6: sin pRb, no hay sustrato que el fármaco pueda proteger.
Referencias de bases de datos
Vías clave
- ·Ciclo celular
- ·Regulación transcripcional E2F
- ·Senescencia
- ·Diferenciación
Asociaciones de enfermedades
- ·Retinoblastoma
- ·Osteosarcoma
- ·Cáncer de pulmón de células pequeñas
- ·Cáncer de vejiga
Actividad Investigadora
RB1 es un objetivo estudiado activamente: aproximadamente 150+ ensayos clínicos que lo mencionan actualmente se están reclutando en ClinicalTrials.gov. La actividad de los ensayos refleja el interés de la investigación, no un beneficio comprobado: los diseños, los criterios de valoración y las poblaciones varían ampliamente.
Seguimiento de pruebas de RB1
Ensayos oncológicos nuevos y modificados, resumidos en lenguaje sencillo cada día.
Socios Funcionales
Preguntas comunes sobre RB1
¿Qué hace RB1?
RB1 codifica pRb, que controla el punto de restricción G1/S uniendo y secuestrando factores de transcripción E2F. La pRb hipofosforilada reprime activamente los genes diana E2F necesarios para la entrada en la fase S. La fosforilación de CDK4/6-ciclina D libera E2F y compromete a la célula a la división, un punto sin retorno.
¿Qué cánceres son causados por mutaciones de RB1?
La pérdida bialélica de RB1 causa retinoblastoma, el primer cáncer explicado por la hipótesis de los dos resultados de Knudson. La inactivación somática de RB1 es casi universal en el cáncer de pulmón de células pequeñas (~90%), común en el cáncer de vejiga y el osteosarcoma, y ocurre en aproximadamente el 20% de los cánceres de mama y próstata.
¿El estado de RB1 predice la respuesta a los inhibidores de CDK4/6?
Sí, los inhibidores de CDK4/6 funcionan manteniendo pRb en su estado hipofosforilado activo. Los tumores con deleción o mutación de RB1 son intrínsecamente resistentes a los inhibidores de CDK4/6 porque no hay pRb que proteja. Por lo tanto, el estado de RB1 es un biomarcador predictivo crítico para palbociclib, ribociclib y abemaciclib.