ATM Función genética
ATM Serina/Treonina Quinasa
Descripción general
ATM es una quinasa maestra activada por roturas de doble cadena de ADN que fosforila cientos de sustratos para coordinar la respuesta al daño del ADN, incluidos los puntos de control del ciclo celular y la reparación del ADN.
Mecanismo molecular
Resumen del mecanismo
Las roturas de la doble cadena del ADN activan ATM a través de la autofosforilación mediada por el complejo MRN en Ser1981, liberando dímeros de ATM en monómeros activos que fosforilan >700 sustratos para coordinar la reparación, los puntos de control y la apoptosis.
Mecanismo paso a paso
Los DSB son detectados en cuestión de segundos por el complejo MRN (nucleasa MRE11, ATPasa RAD50, adaptador NBS1). MRN recluta ATM y estimula su actividad quinasa mediante la interacción directa con el motivo de unión a ATM de NBS1.
ATM sufre autofosforilación intermolecular en Ser1981 (y Ser367, Ser1893), interrumpiendo los contactos de homodímeros y liberando monómeros ATM activos que se propagan a lo largo de la cromatina que flanquea la ruptura.
ATM fosforila la histona H2AX en Ser139 (γH2AX) en cuestión de segundos sobre los dominios de megabase que flanquean la ruptura. γH2AX sirve como plataforma de acoplamiento para MDC1, lo que amplifica el reclutamiento de cajeros automáticos en un circuito de retroalimentación positiva.
ATM fosforila BRCA1 en Ser1387/Ser1423, promoviendo el reclutamiento de BRCA1 en DSB y la coordinación de la reparación por recombinación homóloga en la fase S/G2.
Si el daño es irreparable, la señalización sostenida de ATM/CHK2 y la activación de p53 promueven la apoptosis o la senescencia en lugar de permitir que una célula dañada vuelva a entrar en el ciclo celular.
Reguladores aguas arriba
Recluta directamente ATM a DSB y estimula su actividad quinasa
Activar ATM en respuesta al estrés osmótico y al estrés de replicación sin DSB
Acetila ATM Lys3016, necesario para la activación completa de la quinasa en los DSB
Objetivos posteriores
Armazón de amplificación DSB
Cascada de punto de control quinasa → G1/S, intra-S, detención G2/M
Inicio de reparación de HR
Estabilización de p53 → detención o apoptosis
Modificaciones postraduccionales clave
Disrupción del dímero; monomerización; activación de quinasa
Requerido para la activación; TIP60 se activa mediante H4K16ac en DSB
Regula la estabilidad de la proteína ATM y la amplitud de actividad.
Mecanismo de enfermedad
Las variantes de ATM de la línea germinal patógena bialélica causan ataxia-telangiectasia, que incluye fenotipos neurológicos, inmunológicos y de radiosensibilidad y un mayor riesgo de cáncer. Las alteraciones de la línea germinal heterocigótica y de los tumores somáticos plantean diferentes preguntas. La pérdida de ATM afecta la señalización de los puntos de control y se está estudiando con ATR, PARP y estrategias que dañan el ADN, pero la sensibilidad clínica no es uniforme y el estado de ATM no debe tratarse como equivalente a la deficiencia de BRCA1/2.
Referencias de bases de datos
Vías clave
- ·Respuesta al daño del ADN
- ·Vía de señalización ATM
- ·Punto de control del ciclo celular
- ·Recombinación homóloga
Asociaciones de enfermedades
- ·Ataxia-telangiectasia
- ·Predisposición al cáncer de mama
- ·Leucemia linfocítica crónica
Actividad Investigadora
ATM es un objetivo estudiado activamente: aproximadamente 75+ ensayos clínicos que lo mencionan actualmente se están reclutando en ClinicalTrials.gov. La actividad de los ensayos refleja el interés de la investigación, no un beneficio comprobado: los diseños, los criterios de valoración y las poblaciones varían ampliamente.
Seguimiento de pruebas de cajeros automáticos
Ensayos oncológicos nuevos y modificados, resumidos en lenguaje sencillo cada día.
Socios Funcionales
Preguntas comunes sobre ATM
¿Qué hace el cajero automático?
ATM es una serina/treonina quinasa maestra activada por roturas de doble cadena de ADN a través del complejo MRN (MRE11–RAD50–NBS1). Una vez activo, fosforila cientos de sustratos, incluidos H2AX, CHK2, BRCA1 y p53, para activar simultáneamente las vías de reparación del ADN e imponer puntos de control del ciclo celular.
¿Qué enfermedad es causada por mutaciones ATM?
Las mutaciones ATM de la línea germinal causan ataxia-telangiectasia (A-T), un raro síndrome autosómico recesivo caracterizado por ataxia cerebelosa progresiva, telangiectasias oculocutáneas, inmunodeficiencia, hipersensibilidad a la radiación y un riesgo de cáncer dramáticamente elevado, particularmente linfomas y leucemias.
¿Cuál es el papel de la ATM en el cáncer?
Las mutaciones somáticas de ATM se producen en aproximadamente el 15 % de las leucemias linfocíticas crónicas, el linfoma de células del manto y el cáncer de próstata. La pérdida de ATM perjudica la respuesta al daño del ADN, lo que permite que las células acumulen mutaciones y también sensibilice a los tumores a la quimioterapia que daña el ADN y a los inhibidores de PARP.
¿Cómo activa el cajero automático p53?
ATM fosforila p53 en la serina-15, interrumpiendo su interacción con MDM2 y previniendo la degradación mediada por ubiquitina. ATM también fosforila CHK2, lo que refuerza la estabilización de p53 mediante la fosforilación de serina-20. Este relé de quinasa garantiza una activación rápida y robusta de p53 a los pocos minutos de sufrir daños en el ADN.