Explicación de los genes supresores de tumores

El gen mutado con mayor frecuencia en el cáncer humano, que codifica p53, un factor de transcripción que integra el daño del ADN, la activación de oncogenes y el estrés metabólico para imponer la detención del ciclo celular, la reparación del ADN o la apoptosis. Se pierde en >50% de todos los cánceres.

Coordinador de la reparación por recombinación homóloga de roturas de doble hebra de ADN. El NCI estima que más del 60% de las mujeres con un cambio dañino hereditario en BRCA1 desarrollan cáncer de mama y alrededor del 39% al 58% desarrollan cáncer de ovario; El riesgo individual varía y los hallazgos exclusivos del tumor no se heredan automáticamente.

La lípido fosfatasa se opone a PI3K desfosforilando PIP3, convirtiéndolo en el principal regulador negativo del eje de supervivencia AKT/mTOR. Eliminado o mutado en ~30% de los glioblastomas y cánceres de próstata; La pérdida de la línea germinal causa el síndrome de Cowden.

Codifica pRb, que impone el punto de restricción G1/S secuestrando factores de transcripción E2F. La inactivación bialélica causa retinoblastoma y es casi universal en el cáncer de pulmón de células pequeñas; Prácticamente todos los cánceres alteran la vía de la pRb.

Quinasa maestra activada por roturas de doble cadena de ADN, fosforilando cientos de sustratos, incluidos p53, CHK2 y BRCA1 para coordinar la reparación y los puntos de control. Las mutaciones de la línea germinal causan ataxia-telangiectasia; La pérdida somática es común en la LLC.

Codifica dos supresores de tumores separados: p16INK4a (inhibe CDK4/CDK6) y p14ARF (estabiliza p53 mediante la inhibición de MDM2). Se elimina en ~50 % de los melanomas y ~30 % de los glioblastomas, inhabilitando simultáneamente las vías RB y p53.

Ubiquitina ligasa E3 y regulador negativo primario de p53; amplificado en ~10% de los liposarcomas, inactivando funcionalmente p53 sin mutación TP53. Los inhibidores de MDM2 se encuentran en ensayos clínicos para sarcomas de tipo salvaje TP53 amplificados con MDM2.

Proteína reparadora de errores de coincidencia de ADN en el complejo MutLα. La pérdida causa inestabilidad de microsatélites (MSI-alta), cánceres colorrectales y endometriales asociados al síndrome de Lynch y alta sensibilidad al bloqueo del punto de control inmunológico PD-1.

CHK2 quinasa activada por ATM después de roturas de doble cadena, reforzando la activación de p53 y BRCA1. Las variantes de la línea germinal CHEK2 elevan moderadamente el riesgo de cáncer de mama y colorrectal; la pérdida afecta la fidelidad del punto de control del daño del ADN.