Reguladores del ciclo celular en el cáncer

Forma complejos con ciclina D durante G1 para fosforilar pRb, liberando factores de transcripción E2F para la entrada a la fase S. Amplificado en liposarcoma y glioblastoma; Los inhibidores de CDK4/6 palbociclib, ribociclib y abemaciclib están aprobados para el cáncer de mama HR+.

Codifica pRb, el ejecutor del punto de restricción G1/S que se une y reprime los factores E2F en su estado hipofosforilado. La fosforilación de CDK4/6-ciclina D es el paso de compromiso irreversible; prácticamente todos los cánceres alteran la pRb, ya sea directamente o mediante la activación de la quinasa aguas arriba.

Codifica p16INK4a, que inhibe competitivamente CDK4/CDK6, y p14ARF, que estabiliza p53. La eliminación elimina simultáneamente los ejes de los puntos de control pRb y p53; entre los loci eliminados con mayor frecuencia (~50 % de los melanomas, ~30 % de los glioblastomas).

Activa transcripcionalmente p21 (CDKN1A) para la inhibición de CDK2 y la detención de G1, y GADD45 para la detención de G2/M después de un daño en el ADN. La detención del ciclo celular mediada por p53 gana tiempo para la reparación del ADN antes de que la replicación en fase S amplifique las mutaciones.

Transcripcionalmente impulsa la expresión de ciclina D1 y suprime los inhibidores de CDK p15, p21 y p27, promoviendo directamente la progresión de G1/S. Las células impulsadas por MYC requieren una alta actividad de CDK4/6 y, paradójicamente, son sensibles a la inhibición de CDK en algunos modelos.

Activa los puntos de control intra-S y G2/M después de que la doble cadena del ADN se rompe a través de la degradación de CHK2 y CDC25A, previniendo la mitosis con ADN no reparado. La pérdida del cajero automático desactiva estos puntos de control, lo que permite la replicación de plantillas dañadas.

Fosforila e inactiva GSK3β, previniendo la degradación de la ciclina D1 y promoviendo la entrada de G1/S. AKT también fosforila p27Kip1 (un inhibidor de CDK), dirigiéndolo al secuestro y degradación citoplasmáticos.

La activación de PI3K mediante mutaciones de PIK3CA impulsa la expresión de ciclina D1 y la actividad de CDK a través de AKT/mTOR y directamente a través de la señalización RAC1-PAK, proporcionando una ruta paralela a la derivación de G1/S independiente de la amplificación directa de CDK4.

mTORC1 promueve la progresión de G1/S impulsando la traducción dependiente de cap de ciclina D1 y c-MYC. Rapamicina/everolimus inhibe mTORC1 y provoca la detención de G1, el mecanismo principal de la citostasis del inhibidor de mTOR en el cáncer.