Reguladores de la apoptosis en el cáncer

Proteína antiapoptótica de la familia BCL2 que inhibe la permeabilización de la membrana externa mitocondrial. Venetoclax inhibe directamente BCL2; La etiqueta actual de la FDA cubre poblaciones definidas de CLL/SLL y el tratamiento combinado en una población definida de AML recién diagnosticada, no mieloma múltiple.

Activa BAX, PUMA y NOXA proapoptóticos en respuesta a daños irreparables en el ADN, cambiando el equilibrio de la familia BCL2 hacia la permeabilización mitocondrial y el inicio de la cascada de caspasas. p53 se pierde en >50% de los cánceres en parte porque impulsa la apoptosis de manera muy efectiva.

Serina/treonina quinasa que bloquea la apoptosis fosforilando BAD (previniendo la disociación de BCL2), inactivando FOXO3a (un factor de transcripción proapoptótico) y activando MDM2 para degradar p53. Centro central de supervivencia en la vía PI3K.

Se opone a la señalización de supervivencia PI3K/AKT; su pérdida libera actividad antiapoptótica constitutiva impulsada por AKT. La pérdida de función de PTEN es una de las rutas más directas hacia la resistencia a la apoptosis y afecta aproximadamente al 30% de los glioblastomas y los cánceres de próstata.

En condiciones de hipoxia, transcripcionalmente regula positivamente BCL2 y MCL1 antiapoptóticos mientras regula negativamente la liberación de citocromo c, lo que permite que las células tumorales sobrevivan en el microambiente con bajo nivel de oxígeno. HIF-1α impulsa simultáneamente a VEGFA para el rescate angiogénico.

STAT3 constitutivamente activo impulsa la expresión de BCL-XL, MCL1 y survivina en células tumorales, creando un programa antiapoptótico aguas abajo de la activación de JAK. Su combinación de resultados proliferativos y de supervivencia convierte a STAT3 en un oncogén particularmente potente.

Paradójicamente, sensibiliza las células a la apoptosis como protección supresora de tumores. Esta apoptosis inducida por oncogenes requiere comutaciones (generalmente amplificación de BCL2, pérdida de p53 o sobreexpresión de MCL1) para que las células cancerosas que sobreexpresan MYC sobrevivan.

mTORC2 fosforila y activa completamente AKT en Ser473, lo que contribuye a la señalización de supervivencia. La rapamicina/everolimus bloquea mTORC1 pero, paradójicamente, puede activar AKT a través del alivio de la retroalimentación del IRS-1; Los inhibidores duales de PI3K/mTOR tienen como objetivo suprimir ambos brazos.

Más allá de la angiogénesis, VEGFA promueve la supervivencia de las células tumorales a través de la señalización autocrina VEGFR1/2 que activa PI3K/AKT en las células cancerosas directamente. Por lo tanto, las terapias anti-VEGF pueden tener efectos tanto antiangiogénicos como proapoptóticos.