VEGFA Función genética
Factor de crecimiento endotelial vascular A
Descripción general
VEGFA es el principal mediador de la angiogénesis, estimulando la proliferación, migración y formación de nuevos vasos de células endoteliales tanto en el desarrollo normal como en la vascularización del tumor.
Mecanismo molecular
Resumen del mecanismo
La secreción de VEGFA impulsada por HIF-1α activa VEGFR2 en las células endoteliales, lo que desencadena cascadas PLCγ/PKC, PI3K/AKT y SRC/FAK que impulsan la proliferación, migración y formación de luz endotelial: el interruptor angiogénico central que permite el crecimiento del tumor más allá de 1 a 2 mm.
Mecanismo paso a paso
El VEGFA165 secretado (isoforma dominante) se difunde a las células endoteliales adyacentes y se une a los dominios 2-3 de Ig extracelulares de VEGFR2 (KDR), induciendo la homodimerización del receptor y la activación del dominio quinasa.
VEGFR2 se autofosforila en Tyr1054/Tyr1059 (bucle de activación de quinasa), Tyr951 (unión del adaptador TSAd) y Tyr1175 (sitios de unión a PLCγ y Shb).
La interacción PLCγ-Tyr1175 activa PLCγ, generando IP3 y DAG. IP3 libera Ca2+ del RE, activando la eNOS (óxido nítrico sintasa endotelial) para producir NO para la vasodilatación. DAG activa PKC, promoviendo la proliferación endotelial impulsada por MAPK/ERK.
El adaptador Shb en Tyr1175 activa PI3K/AKT, fosforila eNOS en Ser1177 para producción adicional de NO y activa vías de supervivencia en células endoteliales.
La activación de SRC mediada por VEGFR2 promueve la fosforilación de VE-cadherina Tyr685, aflojando las uniones adherentes endoteliales y aumentando la permeabilidad vascular, lo que permite la extravasación de proteínas plasmáticas y la formación de matriz provisional necesaria para la angiogénesis de germinación.
Reguladores aguas arriba
Activadores transcripcionales primarios de VEGFA mediante unión a HRE; activado por hipoxia o pérdida de VHL
La señalización oncogénica de RAS impulsa la transcripción y estabilización del ARNm de VEGFA
El p53 de tipo salvaje reprime VEGFA; La pérdida de p53 mejora la expresión de VEGFA
Objetivos posteriores
Receptor de señalización primario; proliferación endotelial, migración, permeabilidad
Receptor señuelo que secuestra VEGFA; También señales en macrófagos y células tumorales.
Conjunto y señalización del complejo VEGFA/VEGFR2 potenciador del correceptor
Modificaciones postraduccionales clave
VEGFA121 (difusible, sin unión a heparina) frente a VEGFA165 (isoforma angiogénica principal) frente a VEGFA189 (secuestrado en ECM)
Liberación de reservas de VEGFA unidas a la matriz; estallido angiogénico rápido
Mecanismo de enfermedad
El VEGFA tumoral impulsa el interruptor angiogénico más allá del cual los tumores sólidos no pueden crecer (>1–2 mm sin neovascularización). Bevacizumab (anticuerpo anti-VEGFA) está aprobado para el cáncer colorrectal, de pulmón, de cuello uterino y de ovario. La resistencia surge a través de señales angiogénicas independientes de VEGF (FGF2, PDGF, angiopoyetinas) y la cooptación de vasos. Los TKI VEGFR2 (sunitinib, axitinib, cabozantinib) bloquean la señalización intracelular y están aprobados para el CCR, el CHC y el cáncer de tiroides.
Referencias de bases de datos
Vías clave
- ·Angiogénesis
- ·Señalización de VEGF
- ·Señalización HIF-1
- ·Señalización PI3K-AKT
Asociaciones de enfermedades
- ·Angiogénesis del cáncer
- ·Degeneración macular relacionada con la edad
- ·Retinopatía diabética
Actividad Investigadora
VEGFA es un objetivo estudiado activamente: aproximadamente 175+ ensayos clínicos que lo mencionan actualmente se están reclutando en ClinicalTrials.gov. La actividad de los ensayos refleja el interés de la investigación, no un beneficio comprobado: los diseños, los criterios de valoración y las poblaciones varían ampliamente.
Seguimiento de los ensayos de VEGFA
Ensayos oncológicos nuevos y modificados, resumidos en lenguaje sencillo cada día.
Socios Funcionales
Preguntas comunes sobre VEGFA
¿Qué es VEGFA y por qué es importante en el cáncer?
VEGFA es el principal impulsor de la angiogénesis tumoral: la formación de nuevos vasos sanguíneos que suministran oxígeno y nutrientes a los tumores en crecimiento. Los tumores no pueden crecer más allá de 1 a 2 mm sin neovascularización; La secreción de VEGFA por parte de las células tumorales y estromales recluta células endoteliales para que generen nuevos capilares en la masa tumoral.
¿Cómo se regula el VEGFA por la hipoxia?
La hipoxia estabiliza HIF-1α (al inhibir las enzimas PHD que normalmente lo marcan para su degradación), y HIF-1α activa directamente la transcripción de VEGFA. Esto crea un circuito de retroalimentación positiva: el crecimiento del tumor causa hipoxia, que induce VEGFA, que impulsa la angiogénesis que apoya una mayor expansión del tumor.
¿Qué fármacos se dirigen al VEGFA?
Bevacizumab (Avastin) es un anticuerpo monoclonal que neutraliza los VEGFA circulantes, bloqueando la angiogénesis tumoral, y se utiliza en cánceres colorrectales, de pulmón y de ovario. Los inhibidores de la tirosina quinasa VEGFR de molécula pequeña (sunitinib, sorafenib, axitinib) bloquean la señalización intracelular corriente abajo de todos los receptores de VEGF.