HER2 Función genética
Receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (ERBB2)
Descripción general
La amplificación de HER2 produce homodímeros y heterodímeros constitutivamente activos (preferiblemente con ERBB3) que impulsan PI3K/AKT y MAPK/ERK sin ligando, lo que ocurre en ~20% de los cánceres de mama y ~15% de los cánceres gástricos. Trastuzumab transformó los resultados del cáncer de mama HER2+ (la supervivencia a 5 años ahora es >90%). Trastuzumab deruxtecan (T-DXd), que transporta 8 moléculas inhibidoras de la topoisomerasa I por anticuerpo, extiende el beneficio a la categoría baja de HER2 (IHC 1+ o 2+/FISH-), transformando ~40% de los cánceres de mama en una nueva categoría procesable. La resistencia al trastuzumab surge a través de mutaciones PIK3CA/pérdida de PTEN, enmascaramiento del epítopo MUC4 y truncamiento de p95-HER2; El efecto espectador de T-DXd supera la mayoría de los mecanismos de resistencia a trastuzumab.
Mecanismo molecular
Resumen del mecanismo
HER2 carece de un ligando conocido y preferentemente señala como un compañero heterodímero. La amplificación produce una densidad de receptor de superficie suficiente para la homodimerización constitutiva independiente del ligando, impulsando PI3K/AKT y MAPK sin aporte de factor de crecimiento.
Mecanismo paso a paso
En las células amplificadas con HER2, la densidad del receptor en la superficie celular aumenta entre 10 y 30 veces. En concentraciones elevadas, HER2 forma espontáneamente homodímeros mediante colisión estocástica o se heterodimeriza con EGFR, HER3 o HER4 al unirse el ligando al receptor asociado.
El dominio quinasa HER2 actúa exclusivamente como un "activador" en el dímero de quinasa asimétrico, fosforilando a la quinasa asociada ("receptor"). HER2 carece de capacidad de autofosforilación intrínseca; activa a su compañero para que a cambio sea fosforilado.
Los homodímeros HER2 y los heterodímeros HER2/EGFR activan la cascada RAS/MAPK a través de GRB2/SHC/SOS, impulsando la expresión de ciclina D1 y la entrada al ciclo celular.
Trastuzumab se une al dominio extracelular IV de HER2, bloqueando estéricamente la exposición del brazo de dimerización y evitando que HER2 actúe como una quinasa activadora. Además, trastuzumab recluta células NK a través de ADCC y promueve la internalización y degradación del receptor HER2.
Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) une una carga útil de inhibidor de la topoisomerasa I (DXd) a un anticuerpo anti-HER2. La internalización de células dirigidas a HER2 proporciona altas concentraciones intracelulares de DXd, lo que permite un efecto espectador que mata las células tumorales vecinas con bajo contenido de HER2.
Reguladores aguas arriba
Los receptores asociados unidos a ligando impulsan la transfosforilación de HER2 a través del mecanismo de dímero quinasa asimétrico
Proteger estéricamente a HER2 de la unión de trastuzumab; promover la activación constitutiva
Fosforila HER2 Tyr877, promoviendo la actividad quinasa independientemente de la dimerización
Objetivos posteriores
Supervivencia y proliferación de AKT/mTOR
Proliferación impulsada por ERK, ciclina D1
BCL-XL antiapoptótico, expresión de MCL1
Modificaciones postraduccionales clave
Acoplamiento de GRB2 y SHC; Activación de la vía MAPK
reclutamiento de PI3K mediado por HER3; señal de supervivencia dominante
Libera p95-HER2 (fragmento de membrana truncado); resistente a trastuzumab
Mecanismo de enfermedad
La amplificación de HER2 ocurre en ~20% de los cánceres de mama y ~10% de los cánceres gástricos/GEJ. Antes del trastuzumab, el cáncer de mama HER2+ tenía ~50% de supervivencia a cinco años; Los regímenes actuales dirigidos a HER2 (trastuzumab, pertuzumab, T-DM1, T-DXd) logran >90% de supervivencia a 5 años en la enfermedad en etapa temprana. T-DXd (ensayos 'HER2-low') ha ampliado la terapia dirigida a HER2 a tumores que antes se consideraban HER2 negativos.
Referencias de bases de datos
Vías clave
- ·Señalización ERBB/HER2
- ·Señalización PI3K-AKT
- ·Señalización MAPK
- ·Mecanismos del conjugado anticuerpo-fármaco
Asociaciones de enfermedades
- ·Cáncer de mama HER2 positivo
- ·Cáncer de mama con niveles bajos de HER2
- ·Cáncer gástrico/UEJ
- ·Adenocarcinoma de pulmón (inserciones del exón 20 de HER2)
Actividad Investigadora
HER2 es un objetivo estudiado activamente: aproximadamente 1000+ ensayos clínicos que lo mencionan actualmente se están reclutando en ClinicalTrials.gov. La actividad de los ensayos refleja el interés de la investigación, no un beneficio comprobado: los diseños, los criterios de valoración y las poblaciones varían ampliamente.
Seguimiento de los ensayos de HER2
Ensayos oncológicos nuevos y modificados, resumidos en lenguaje sencillo cada día.
Socios Funcionales
Preguntas comunes sobre HER2
¿Qué es la sobreexpresión de HER2 en el cáncer de mama?
La amplificación del gen HER2 conduce a la sobreexpresión del receptor en la superficie de la célula tumoral, formando homodímeros y heterodímeros constitutivamente activos que envían señales a través de PI3K/AKT y MAPK sin requerir unión al ligando. La amplificación de HER2 ocurre en ~20% de los cánceres de mama.
¿Es agresivo el cáncer de mama HER2 positivo?
El cáncer de mama HER2 positivo fue históricamente agresivo y con mal pronóstico, pero las terapias dirigidas a HER2 han transformado los resultados. Las tasas de supervivencia a cinco años para el cáncer de mama temprano HER2 positivo ahora superan el 90 % con trastuzumab, pertuzumab y T-DM1, en comparación con ~50 % en la era previa al trastuzumab.
¿Cómo funciona el trastuzumab (Herceptin)?
Trastuzumab se une al dominio extracelular IV de HER2, bloqueando la señalización posterior, promoviendo la internalización y degradación del receptor y reclutando células asesinas naturales a través de la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC). La combinación de bloqueo de señalización directa y activación inmune explica su eficacia clínica.
¿Se puede atacar HER2 en otros cánceres además del cáncer de mama?
La evidencia dirigida a HER2 y las indicaciones regulatorias difieren sustancialmente según el tipo de tumor y la definición del biomarcador: la amplificación, la sobreexpresión, la mutación y 'HER2-low' no son intercambiables. Un resultado de cáncer de mama o gástrico no debe copiarse en cáncer colorrectal, de pulmón o biliar sin verificar la etiqueta, la prueba y el régimen específicos del tumor actual.
¿Cuál es la diferencia entre el cáncer de mama HER2 positivo, HER2 bajo y HER2 cero?
El estado de HER2 se califica tradicionalmente mediante inmunohistoquímica (IHC 0–3+) y amplificación FISH: HER2 positivo es IHC 3+ o IHC 2+/FISH amplificado (~20 % de los cánceres de mama). HER2-low es IHC 1+ o IHC 2+/FISH no amplificado (~40 a 50 % de los cánceres de mama); anteriormente se trataba como HER2 negativo y no era elegible para la terapia dirigida a HER2. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd), un conjugado anticuerpo-fármaco que porta 8 moléculas de inhibidor de la topoisomerasa I por anticuerpo, mostró una actividad sustancial en la enfermedad con HER2 bajo (DESTINY-Breast04, HR 0,64 para PFS), transformando la categoría HER2 bajo de una distinción biológica sin implicación de tratamiento a una categoría clínicamente procesable.
¿En qué se diferencia trastuzumab deruxtecan (T-DXd) de trastuzumab y T-DM1?
Los tres son conjugados anticuerpo-fármaco (ADC) basados en trastuzumab que administran una carga útil citotóxica a las células que expresan HER2, pero difieren críticamente en la relación fármaco-anticuerpo y el mecanismo de carga útil. Trastuzumab no lleva ninguna carga citotóxica (anticuerpo puro: ADCC y bloqueo de señalización únicamente). T-DM1 (ado-trastuzumab emtansina) transporta ~3,5 moléculas de DM1 (inhibidor de microtúbulos) por anticuerpo a través de un conector estable. T-DXd transporta ~8 moléculas de DeruxTecan (inhibidor de la topoisomerasa I, similar al irinotecán) por anticuerpo a través de un conector escindible: la alta carga de fármaco y el conector escindible permiten un "efecto espectador" en el que la carga útil liberada mata las células tumorales adyacentes con HER2 bajo o HER2 negativo. Este efecto espectador es el motivo por el cual T-DXd es activo incluso en la enfermedad con niveles bajos de HER2.
¿Qué causa la resistencia a trastuzumab en el cáncer de mama HER2 positivo?
La resistencia a trastuzumab surge a través de varios mecanismos: (1) la activación de la vía PI3K/AKT mediante mutaciones PIK3CA o pérdida de PTEN evita la dependencia de la señalización de HER2 y es el mecanismo más común (~30 a 40% de los tumores resistentes); (2) la sobreexpresión de mucina MUC4 enmascara estéricamente el epítopo del dominio II de HER2 al que se une trastuzumab, evitando el contacto con los anticuerpos; (3) el truncamiento de p95-HER2 elimina el dominio extracelular de unión a trastuzumab, dejando un fragmento transmembrana constitutivamente activo; (4) La sobreexpresión del correceptor EGFR o MET proporciona señalización RTK paralela. Pertuzumab (que bloquea la dimerización de HER2-HER3), T-DM1 y T-DXd superan la mayoría de estos mecanismos de resistencia al explotar diferentes sitios de unión de HER2 o al administrar carga útil directamente a las células que expresan HER2.