Oncogenes en el cáncer: función, mutaciones y terapia dirigida

El oncogén mutado más comúnmente en el cáncer humano. Las mutaciones G12C/G12D/G12V lo bloquean en el estado activo de GTP, impulsando la señalización continua RAS/MAPK y PI3K/AKT. Está presente en ~90% de los adenocarcinomas de páncreas, ~40% de los colorrectales y ~25% de los de pulmón.

Factor de transcripción maestro que impulsa la biogénesis de ribosomas, la reprogramación metabólica y la entrada al ciclo celular. Sobreexpresado o amplificado en ~70% de los cánceres; La sobreexpresión de MYC sensibiliza a las células a la apoptosis, lo que requiere mutaciones conjuntas en la pérdida de BCL2 o TP53 para sobrevivir.

Receptor tirosina quinasa que activa RAS/MAPK y PI3K/AKT. Las eliminaciones del exón 19 y L858R definen un subgrupo molecular importante de NSCLC; La evidencia del tratamiento y el lenguaje regulatorio dependen de la variante, etapa, muestra y régimen.

Serina/treonina quinasa en la vía RAS/MAPK. La mutación V600E causa actividad quinasa constitutiva independiente del RAS aguas arriba; presente en ~50% de los melanomas, ~60% de los cánceres papilares de tiroides; objetivo de la combinación dabrafenib/trametinib.

El receptor tirosina quinasa se amplifica en ~20% de los cánceres de mama y ~10% de los cánceres gástricos. La amplificación conduce a la homodimerización constitutiva y a la señalización PI3K/MAPK aguas abajo; objetivo de trastuzumab, pertuzumab y trastuzumab deruxtecan.

Subunidad catalítica de PI3Kα; Las mutaciones del punto de acceso H1047R y E545K generan constitutivamente PIP3, lo que impulsa la señalización de AKT/mTOR. Se encuentra en ~30 % de los cánceres de mama HR+; dirigido por alpelisib, aprobado en cáncer de mama con mutación PIK3CA.

Quinasa dependiente de ciclina que fosforila pRb en ​​el punto de restricción G1/S. Amplificado en ~15% de los liposarcomas y glioblastomas; Los inhibidores de CDK4/6 (palbociclib, ribociclib) están aprobados para el cáncer de mama HR+.

Centro de serina/treonina quinasa de la vía PI3K que promueve la supervivencia, la síntesis de proteínas y la entrada al ciclo celular. La mutación E17K en el dominio de homología de pleckstrina provoca activación constitutiva; capivasertib aprobado para el cáncer de mama HR+ alterado por AKT1.

Factor de transcripción activado constitutivamente a través de quinasas JAK, impulsando la expresión de BCL-XL, MCL1 y ciclina D1. Implicado en linfoma, mieloma múltiple, carcinoma hepatocelular y NSCLC; Los inhibidores de JAK suprimen este eje.

Principal impulsor de la angiogénesis tumoral; activado transcripcionalmente por HIF-1α bajo hipoxia. Dirigido por bevacizumab (anticuerpo anti-VEGFA) y TKI VEGFR, incluidos sunitinib y axitinib, en múltiples tipos de tumores sólidos.