Oncogenes en el cáncer: mecanismos y terapia dirigida

Mecanismos de activación de oncogenes

Los protooncogenes (genes que promueven el crecimiento normal) se convierten en oncogenes mediante alteraciones de ganancia de función que activan o sobreexpresan constitutivamente la proteína codificada. Operan tres mecanismos principales: mutaciones puntuales (KRAS G12C, BRAF V600E) que alteran la actividad o la conformación de las proteínas; amplificación de genes (HER2, MYC, CDK4) que aumenta la expresión de proteínas proporcionalmente al número de copias del gen; y translocaciones cromosómicas que crean oncoproteínas de fusión (BCR-ABL en CML, EML4-ALK en NSCLC) o colocan un gen bajo un fuerte control transcripcional (MYC en el linfoma de Burkitt).

Los oncogenes a menudo se activan por una alteración celular dominante, mientras que muchos supresores de tumores pierden su función a través de eventos bialélicos o de múltiples pasos. Se trata de un marco útil más que de una regla libre de excepciones: la dosis, los efectos dominantes negativos, la haploinsuficiencia, el silenciamiento epigenético y el contexto tumoral lo complican. La genética tumoral y el asesoramiento sobre riesgos hereditarios también responden a preguntas diferentes y no deberían fusionarse en una sola regla de dominancia.

Adicción a oncogenes y terapia dirigida

La adicción a los oncogenes describe una dependencia desproporcionada de un conductor o estado de señalización a pesar de otras alteraciones. La inhibición puede producir apoptosis, detención del crecimiento, diferenciación o poca respuesta dependiendo del linaje, la exposición al fármaco y las coalteraciones. Un factor determinante confirmado puede respaldar una hipótesis de tratamiento sin garantizar una regresión rápida.

La resistencia puede surgir a través de una alteración en el objetivo, derivación de la señalización, cambio fenotípico o histológico, manipulación alterada del fármaco, soporte microambiental o persistencia de subclones preexistentes. Las variantes objetivo secundarias, como EGFR T790M y ABL T315I, son ejemplos importantes, no un modelo de resistencia casi universal.

Orígenes históricos: del sarcoma de Rous al RAS celular

El concepto de oncogén tiene su origen en la virología. En 1911, Peyton Rous demostró que un filtrado libre de células de un sarcoma de pollo podía transmitir cáncer a pollos sanos: la primera evidencia de que un agente infeccioso podía causar cáncer, aunque la base molecular se desconocía durante 65 años (Premio Nobel otorgado en 1966). El avance molecular se produjo cuando Bishop y Varmus demostraron en 1976 que el oncogén v-src del virus del sarcoma de Rous no era un gen viral sino una versión capturada y mutada de un protooncogén celular normal (c-src) presente en los genomas de células sanas de todas las especies, estableciendo que los genes que causan cáncer son genes normales corruptos, no secuencias extrañas (Premio Nobel 1989).

El salto conceptual crítico de la oncología viral a la humana se produjo en 1982, cuando tres grupos independientes identificaron RAS como el primer oncogén activado por mutación puntual en un tumor humano (carcinoma de vejiga). Este único descubrimiento (que una sustitución de G12V en HRAS era suficiente para transformar los fibroblastos NIH 3T3) estableció el paradigma de mutación puntual para la activación de oncogén y convirtió a RAS en el oncogén más intensamente estudiado en biología del cáncer durante los siguientes 40 años. La posterior identificación de KRAS como el oncogén humano mutado con mayor frecuencia y la aprobación en 2021 de sotorasib para KRAS G12C cerraron el círculo desde el descubrimiento de 1982 hasta el primer inhibidor directo de KRAS aprobado.

Conclusiones clave

• ·Los protooncogenes se convierten en oncogenes mediante alteraciones dominantes de ganancia de función (mutación puntual (KRAS G12C), amplificación (HER2, MYC) o translocación (BCR-ABL, EML4-ALK), que los distinguen de los supresores de tumores que requieren inactivación bialélica.
• ·La adicción a los oncogenes describe una dependencia relativa que puede respaldar la selectividad terapéutica, pero no garantiza la profundidad o la duración de la respuesta.
• ·La resistencia adquirida puede implicar variantes objetivo, derivación de señales, cambios en el estado celular, farmacología o apoyo microambiental.
• ·El primer oncogén identificado por mutación en cáncer humano fue RAS en 1982 (HRAS G12V en carcinoma de vejiga), estableciendo el paradigma de mutación puntual que subyace a la oncología de precisión moderna.
• ·Muchas quinasas oncogénicas son dianas farmacológicas, pero un hallazgo molecular debe coincidir con una fuente de evidencia específica de enfermedad, variante, ensayo y régimen.