Cómo MYC impulsa la amplificación transcripcional oncogénica en el cáncer

MYC como amplificador transcripcional dependiente del contexto

MYC-MAX se une a muchos promotores y potenciadores y puede aumentar la expresión de programas ya activos, pero el modelo de "amplificador universal" no es una regla de todo o nada. MYC también muestra preferencia de secuencia, interactúa con factores específicos del linaje y puede reprimir o alterar indirectamente genes seleccionados. La producción observada cambia con la abundancia de MYC, la accesibilidad a la cromatina y el sistema experimental.

MYC puede aumentar la producción de ARN polimerasa I y III y la expresión de genes ribosómicos y metabólicos, ampliando la capacidad biosintética en las células en proliferación. Estas dependencias han motivado estudios sobre la biogénesis de ribosomas, la traducción y los inhibidores transcripcionales. La sensibilidad no es uniforme en todos los tumores alterados por MYC y una dependencia mecánica no establece un beneficio clínico para un agente en investigación.

Reprogramación metabólica impulsada por MYC: glucólisis y adicción a la glutamina

MYC puede aumentar la expresión de genes glucolíticos, de metabolismo de glutamina y biosintéticos, incluidos LDHA, transportadores de glucosa seleccionados y programas de glutaminasa. La magnitud y dirección de este recableado metabólico dependen de la disponibilidad de nutrientes, el linaje y los copilotos; La "adicción a la glutamina" es un fenotipo experimental más que una propiedad universal de cada tumor alterado por MYC.

Estos patrones metabólicos han motivado estudios sobre las dependencias de glutaminasa, traducción y redox. La actividad en una línea celular amplificada con MYC no establece por sí sola un biomarcador clínico, y las afirmaciones de resistencia a los puntos de control requieren evidencia del contexto inmunológico y del tumor. El estado actual del ensayo debe verificarse por separado del mecanismo de la vía.

Estrés inducido por MYC y alteraciones cooperativas

La alta actividad de MYC puede activar ARF-p53, BIM y otros programas de respuesta al estrés en algunos modelos, creando una tensión entre la proliferación y la apoptosis. El resultado depende del nivel de MYC, la duración, el tejido y el estado de los puntos de control y las vías de supervivencia. MYC puede cooperar con alteraciones que reducen la apoptosis, pero no se requiere una única comutación en todos los cánceres impulsados ​​por MYC.

La activación de la familia BCL2, la alteración de la vía TP53 y otras adaptaciones pueden cooperar con MYC en enfermedades definidas. Los linfomas de células B de alto grado con reordenamientos de MYC y BCL2 forman un grupo biológico y de diagnóstico específico, mientras que otros cánceres alterados por MYC utilizan diferentes combinaciones. La evidencia mimética de BH3 depende de la dependencia antiapoptótica, el tipo de cáncer y el entorno etiquetado o del ensayo; El estado de MYC por sí solo no es un biomarcador de tratamiento.

Amplificación, translocación y activación oncogénica de MYC en todos los tipos de cáncer

Los genes de la familia MYC pueden activarse mediante amplificación, reordenamiento, secuestro de potenciadores o señalización ascendente. El linfoma de Burkitt comúnmente porta un reordenamiento de inmunoglobulina-MYC, mientras que los linfomas de células B de alto grado pueden portar MYC con reordenamientos de BCL2. En los tumores sólidos, la prevalencia de la amplificación varía según la histología y el ensayo, por lo que los porcentajes sin fecha de cáncer pueden ocultar diferencias importantes entre cohortes.

La amplificación de MYCN es una característica biológica adversa establecida que se utiliza en la estratificación del riesgo de neuroblastoma. Aurora A puede estabilizar MYCN en sistemas experimentales, motivando estrategias indirectas. La expresión de MYC también está influenciada por la señalización MAPK, PI3K-AKT y WNT, pero no es el criterio de valoración inevitable o exclusivo de cada alteración en esas vías.

Dirigido a MYC: Bromodominio BET, CDK7 e inhibidores de Aurora A

La inhibición directa de MYC es un desafío porque MYC está parcialmente desordenada y carece de una bolsa catalítica profunda convencional. Las estrategias indirectas incluyen la alteración de la función MYC-MAX, correguladores transcripcionales como las proteínas BET, la traducción, el metabolismo o las dependencias sintéticas. La inhibición de BET puede reducir la expresión de MYC en modelos seleccionados, pero la regulación de MYC no depende uniformemente del superpotenciador y la actividad clínica no se puede inferir a partir de los cambios en la expresión de las líneas celulares.

Los enfoques dirigidos por CDK7, Aurora A, BET y MYC-MAX actúan en diferentes niveles y siguen dependiendo del contexto. Algunos pueden reducir la producción de MYC o MYCN en los modelos, pero la participación del objetivo, la toxicidad y la actividad clínica son cuestiones separadas. Las combinaciones con la inhibición de la familia BCL2 son estrategias de investigación más que conclusiones que se derivan automáticamente del estado de MYC.

Conclusiones clave

• ·MYC puede amplificar amplios programas transcripcionales activos y al mismo tiempo producir efectos selectivos de genes y linajes; no es un amplificador literal de cada gen activo.
• ·El estrés impulsado por MYC puede seleccionar adaptaciones antiapoptóticas, pero las coalteraciones y dependencias varían según la enfermedad y no crean un biomarcador mimético de BH3 universal.
• ·La amplificación de MYCN se utiliza en la estratificación del riesgo de neuroblastoma, mientras que la biología de Aurora A-MYCN sigue siendo un área de investigación terapéutica indirecta.
• ·Los inhibidores de BET y CDK7 pueden alterar los programas transcripcionales, pero las reducciones en la expresión de MYC en modelos no son un biomarcador de eficacia universal.
• ·Los reordenamientos de MYC y BCL2 definen un contexto específico de linfoma de células B de alto grado; Las combinaciones en investigación requieren su propia evidencia clínica.